吡咯酮并嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及吡咯酮并嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的吡咯酮并嘧啶类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为DNA

【技术实现步骤摘要】
吡咯酮并嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种吡咯酮并嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的吡咯酮并嘧啶类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为DNA
‑
PK抑制剂在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]DNA依赖性蛋白激酶(DNA
‑
PK)是由催化亚基DNA
‑
PKcs和Ku蛋白(Ku70/Ku80)的异二聚体组成的丝氨酸/羟丁氨酸蛋白激酶复合物，是DNA损伤修复过程中的一个重要蛋白(Cancer Discovery,2014,4,1126
‑
1139)；在维持端粒酶的稳定性、参与天然免疫及V(D)J重组、以及转录调节等方面也发挥着重要作用(Curr Opin Allergy Clin Immunol,2009,9,503
–
509)。
[0003]真核生物的DNA修复主要有4种类型：核苷酸切除修复(NER)、碱基切除修复(BER)、错配修复(MMR)和双链断裂修复(DSBR)。NER可切除大片段的DNA损伤，BER可修复个别碱基的损伤，MMR用于修复碱基的错配，而DSBR又包括两种机制：非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)。NHEJ直接连接断端而不需要模板，HR需要使用完整的姐妹染色单体作为修复模板。NHEJ是最主要的修复途径，在细胞周期的所有期中均能发生。而HR主要发生在细胞周期的G2/M期(ChemMedChem,2017,12,895
–
900)。在DNA损伤修复中起主导作用的是三个PI3K相关激酶(PIKK)家族的激酶：DNA依赖性蛋白激酶(DNA
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PK)、毛细血管扩张性共济失调症突变激酶(ATM)，以及ATM和Rad3相关激酶(ATR)。DNA
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PK主要参与NHEJ途径，ATM主要参与HR途径，而ATR主要修复单链DNA损伤(Nat Rev Clin Oncol.,2019,81
‑
104)。
[0004]当DNA双链断裂时，环状Ku70/Ku80异源二聚体识别和结合断裂的DNA末端，招募DNA
‑
PKcs。DNA
‑
PKcs的募集促进了Ku异源二聚体向DNA双链体中的移动，使得DNA
‑
PKcs可用作断裂DNA末端的系链并防止外切核酸酶的降解。同时，与DNA的结合促进了DNA
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PKcs催化活性的激活，主要的自磷酸化位点是Ser2056和Thr2609。DNA
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PKcs还导致一系列下游蛋白的磷酸化，包括Artemis、DNA连接酶4、组蛋白H2A变体(H2AX)等，共同完成DNA双链修复(Nat Rev Clin Oncol.,2019,81
‑
104)。
[0005]DNA
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PK在多种类型的肿瘤组织中均有高表达，可以通过刺激血管再生及肿瘤细胞迁移导致肿瘤转移(Clin Cancer Res,2019,25,5623
‑
5637)。而且DNA
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PK活性的增加与化疗药的耐药及较差的预后密切相关。研究表明，DNA
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PK抑制剂能明显增加肿瘤细胞对x线辐照(IR)及化疗药的敏感性，并增加PAPR抑制剂olaparib的抑瘤作用(Nat Commun.,2019,10,5065
‑
5079；Mol Cancer Res.,2019,17,2457
‑
2468)。
[0006]目前以AstraZeneca和Merck为代表的公司发表了若干DNA
‑
PK抑制剂的专利(WO2019238929A1、WO2018114999A1和WO2014183850A1等)，这些结构类型的化合物无论是体外活性还是选择性都还有提高的空间。其中AstraZeneca的小分子DNA
‑
PK抑制剂于2019年10月进入临床一期。目前还没有DNA
‑
PK抑制剂药物被批准上市，因此相关病患人群中存
在重大未满足的医学需求。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]环A为3至14元环烷基或3至14元杂环基；
[0011]R
m
和R
n
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0012]或者R
m
和R
n
与相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R4取代；
[0013]各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；
[0014]R2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；
[0015]各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；
[0016]各个R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；
[0017]n为0、1或2；且
[0018]p为0、1、2、3或4。
[0019]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
m
和R
n
相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1‑6烷基。
[0020]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
m
和R
n
与相连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或3至6元杂环基，所述的3至6元环烷基或3至6元杂环基各自独立地任选被一个或多个R4取代；R4如通式(I)中所定义。在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
[0021][0022]其中：
[0023]t为0、1或2；
[0024]m为0、1、2、3或4；
[0025]环A、R1至R4、n和p如通式(I)中所定义。
[0026]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
[0027][0028]其中：
[0029]m为0、1、2、3或4；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A为3至14元环烷基或3至14元杂环基；R
m
和R
n
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R
m
和R
n
与相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R4取代；各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；R2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；各个R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；n为0、1或2；且p为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：其中：t为0、1或2；m为0、1、2、3或4；环A、R1至R4、n和p如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：其中：m为0、1、2、3或4；环A、R1至R4、n和p如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为3至14元杂环基；优选地，环A选自3至6元杂环基、6至14元螺杂环基、6至14元桥杂环基和6至14元稠杂环基；更优选地，环A为3至6元杂环基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R1相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1‑6烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素和C1‑6烷基；优选地，R2为氢原子。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基和C1‑6烷基；优选地，R3为氢原子。8.根据权利要求1至7中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆标，张蔡华，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：