MASP-2抑制剂和使用方法技术

本公开尤其提供了具有MASP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MASP
‑
2抑制剂和使用方法
[0001]关于序列表的声明
[0002]与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并在此通过引用并入本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是700128_423WO_SEQUENCE_LISTING.txt。文本文件为6.0KB，创建于2020年12月3日，并通过EFS
‑
Web以电子方式提交。


[0003]本公开内容大体上涉及用于医学领域的组合物和方法。更具体地，本公开内容提供甘露聚糖
‑
结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶
‑
2(MASP
‑
2)的合成抑制剂，包括相对于凝血酶选择性抑制MASP
‑
2的抑制剂，其组合物，及其制备和使用方法。
[0004]背景
[0005]补体系统在炎症反应中起作用，并且由于组织损伤或微生物感染而被激活。必须严格调节补体激活以确保选择性靶向侵入微生物并避免自身造成的损伤(Ricklin等人,Nat.Immunol.11:785
‑
797,2010)。目前，广泛接受的是补体系统可以通过三种不同的途径激活：经典途径、凝集素途径和旁路途径。经典途径通常由结合到外来颗粒(即抗原)的宿主抗体组成的复合物触发，并且通常需要预先暴露于抗原以产生特异性抗体应答。由于经典途径的激活依赖于宿主先前的适应性免疫应答，经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素和旁路途径都不依赖于获得性免疫，并且是先天性免疫系统的一部分。
[0006]已显示甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶
‑
2(MASP
‑
2)是凝集素途径功能所需要的，该途径是主要补体激活途径之一(Vorup
‑
Jensen等人,J.Immunol 165:2093
‑
2100,2000；Ambrus等人,J Immunol.170:1374
‑
1382,2003；Schwaeble等人,PNAS 108:7523
‑
7528,2011)。重要的是，抑制MASP
‑
2似乎不干扰抗体依赖性经典补体激活途径，该途径是对感染的获得性免疫应答的关键组成部分。如美国专利No.9,011,860(转让给Omeros公司)(其在此通过引用并入)所述，公开了已产生靶向人MASP
‑
2的完全人单克隆抗体，其以高亲和力结合人MASP
‑
2并阻断凝集素途径补体活性，因此可用于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症。
[0007]MASP
‑
2依赖性补体激活已被暗示为有助于许多急性和慢性疾病状态的发病机理。因此，需要适合于施用/治疗患有MASP
‑
2补体途径相关疾病和病症的对象的化合物，所述疾病和病症包括不被大分子生物抑制剂适当或有效治疗的疾病。
[0008]简要概述
[0009]一个实施方案提供了一种具有以下结构(I)的化合物：
[0010][0011]或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、L1和n如本文所定义。
[0012]本公开的另外的实施方案提供药物组合物，其包含结构(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0013]结构(I)的化合物可用于治疗MASP
‑
2相关疾病和病症，以及制备用于治疗MASP
‑
2相关疾病和病症的药物。因此，本公开的其他实施方案提供治疗MASP
‑
2相关疾病和病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的结构(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0014]当阅读下面的详细描述和附图时，这些和其他方面、目的和实施方案将变得更加明显。
[0015]详细说明
[0016]I.定义
[0017]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料可以用于本公开的主题的实践或测试，但是下面描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。
[0018]在本文的某些实施方案中，提及了本公开的特征和方面，包括方法步骤。在本公开的实施方案中，这些特征和方面的所有可能的组合都被包括在内，至少在这样的组合不矛盾的程度上。例如，如果实施方案呈现了方面A、B和C，应理解这也公开了包括方面A和B两者、方面B和C两者、以及方面A和C两者的实施方案，以及具有方面A、B和C的实施方案。
[0019]术语“一种”、“一个”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且包括具有多于一个成员的方面。例如，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞，并且提及“该试剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种试剂。
[0020]考虑到测量的性质或精度，术语“约”和“大约”是指对于测量的量的可接受的误差度。典型的示例性误差度在给定值或给定值范围的
±
百分之20(％)内；优选地，在
±
10％内；和更优选在
±
5％内。任何提及“约X”都具体地表示至少X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X的值。因此，“约X”旨在教导和提供对例如“0.98X”的权利要求限制的书面支持。或者，在生物系统中，术语“约”和“大约”可以指在给定值的数量级内，优选在5倍内，和更优选在2倍内的值。除非另有说明，本文给出的数值量是近似的，意味着当没有明确说明时，可以推断为术语“约”或“大约”。当“约”应用于数值范围的开始时，它应用于该范围的两端。因此，“约5％至20％”等同于“约5％至约20％”，当
“
约”应用于一组值的第一个值时，其应用于该组中的所有值。因此，“约7、9或11mg/kg”等同于“约7、约9或约11mg/kg”。
[0021]术语“MASP
‑
2”是指甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶
‑
2。人MASP
‑
2蛋白具有UniProt登录号000187(SEQ ID NO：1)。丝氨酸蛋白酶结构域(
‘
B
‑
链
’
＝甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2B链，基于UniProtKB
‑
000187(MASP
‑
2_HUMAN))包括残基445
‑
686(或由残基445
‑
686组成)。
[0022]术语“MASP
‑
2依赖性补体激活”是指凝集本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，具有以下结构(I)：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：在每次出现时，独立地表示双键或单键；R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基或环烷基；R3是氢、烷基、卤代烷基或环烷基，或R2和R3与它们分别连接的碳和氮一起形成任选取代的4
‑
7元杂环基；R4是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；R5是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、膦烷基、(CH2)
m
C(＝O)OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、(CH2)
m
NR6S(O)2R7或C(＝O)NR6R7；R6和R7在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基烷基；L1是直接键、
‑
CR
8a
R
8b
‑
、
‑
S(O)
t
‑
、NR
8c
或
‑
O
‑
；R
8a
和R
8b
各自独立地为氢、烷基或R
8a
和R
8b
与它们所连接的碳一起形成任选取代的3
‑
6元环烷基；R
8c
是氢、烷基、卤代烷基、(C＝O)烷基、(C＝O)O烷基、(C＝O)环烷基、(C＝O)O环烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)O芳基、(C＝O)杂芳基、(C＝O)O杂芳基、(C＝O)杂环基、(C＝O)O杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环基烷基；n是1或2；m是1、2、3、4、5或6；和t是0、1或2，条件是结构(I)的化合物不具有表A中的结构。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是取代或未取代的芳基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是取代或未取代的C6‑
C
10
芳基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项的化合物，其中R1是取代或未取代的苯基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项的化合物，其中R1是取代的苯基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项的化合物，其中R1是被R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
中的一个或多个取代的苯基，其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
各自独立地选自C(＝NH)NHC(＝O)OR8、C(＝NOC(＝O)R8)NH2、C(＝NOC(＝O)OR8)NH2、C(＝NOH)NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、氰基、OR9、SR9、C(O)R9、C(O)NR9R
10
、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)OR9、OC
(O)NR9R
10
、NR9R
10
、N(R9)C(O)R
10
、N(R9)C(O)NR
10
R
11
、N(R9)C(O)OR
10
、C(＝NR9)NR
10
R
11
、C(＝NOR9)NR
10
R
11
、C(＝NOC(O)R9)NR
10
R
11
、C(＝NR9)N(R
10
)C(O)OR
11
、N(R9)C(＝NR
10
)NR
11
R
12
、S(O)R9、S(O)NR9R
10
、S(O)2R9、N(R9)S(O)2R
10
、S(O)2NR9R
10
、氧代、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳氧基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基和取代或未取代的4
‑
10元杂环基，其中R9、R
10
、R
11
和R
12
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、C1‑6烷氧基、芳基、芳基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基烷基和杂芳基。7.根据权利要求6的化合物，其中当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
是取代的C6‑
10
芳基、取代的C6‑
10
芳基烷基、取代的C6‑
10
芳氧基、取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代的5
‑
10元杂芳基、取代的C3‑
10
环烷基，和取代的4
‑
10元杂环基时，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OR
13
、SR
13
、C(O)R
13
、C(O)NR
13
R
14
、C(O)OR
13
、OC(O)R
13
、OC(O)NR
13
R
14
、NR
13
R
14
、NR
13
C(O)R
14
、NR
13
C(O)NR
14
R
15
、NR
13
C(O)OR
14
、C(＝NR
13
)NR
14
R
15
、NR
13
C(＝NR
14
)NR
15
R
16
、S(O)R
13
、S(O)NR
13
R
14
、S(O)2R
13
、NR
13
S(O)2R
14
、S(O)2NR
13
R
14
和氧代，其中R
13
、R
14
、R
15
和R
16
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、C1‑6烷氧基、芳基、芳基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、环烷基、杂环基和杂芳基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中R1是被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、卤代烷基、C(＝NR9)NR
10
R
11
、C(＝NR9)NR
10
C(O)OR
11
和5
‑
10元杂芳基。9.根据权利要求8的化合物，其中R1被至少一个选自以下的取代基取代：
‑
C(＝NH)NH2、氯、氟、
‑
CHF2和10.根据权利要求7
‑
9中任一项的化合物，其中R1具有以下结构之一：
11.根据权利要求1
‑
10中任一项的化合物，其中R1具有以下结构之一：
12.根据权利要求7的化合物，其中R1具有以下结构之一：13.根据权利要求12的化合物，其中R9是C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基。14.根据权利要求13的化合物，其中R9是甲基。15.根据权利要求13的化合物，其中R9是三氟甲基。16.根据权利要求1
‑
4中任一项的化合物，其中R1是未取代的苯基。17.根据权利要求1的化合物，其中R1是取代或未取代的杂芳基。18.根据权利要求1或17的化合物，其中R1是取代或未取代的5
‑
10元杂芳基。19.根据权利要求1或17
‑
18的化合物，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯并吡啶基、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的噻吩并吡啶基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的异吲哚啉基或取代或未取代的苯并噻唑基。20.根据权利要求1或17
‑
19中任一项的化合物，其中R1是杂芳基，被R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
中的一个或多个取代，其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
各自独立地选自C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、氰基、OR9、SR9、C(O)R9、C(O)NR9R
10
、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)OR9、OC(O)NR9R
10
、NR9R
10
、N(R9)C(O)R
10
、N(R9)C(O)NR
10
R
11
、N(R9)C(O)OR
10
、C(＝NR9)NR
10
R
11
、C(＝NOR9)NR
10
R
11
、C(＝NOC(O)R9)NR
10
R
11
、C(＝NR9)N(R
10
)C(O)OR
11
、N(R9)C(＝NR
10
)NR
11
R
12
、S(O)R9、S(O)NR9R
10
、S(O)2R9、N(R9)S(O)2R
10
、S(O)2NR9R
10
、氧代、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳氧基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基和取代或未取代的4
‑
10元杂环基，其中R9、R
10
、R
11
和R
12
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、C1‑6烷氧基、芳基、芳基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、环烷基、杂环基和杂芳基。21.根据权利要求20的化合物，其中当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
是取代的C6‑
10
芳基、取代的C6‑
10
芳基烷基、取代的C6‑
10
芳氧基、取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代的5
‑
10元杂芳基、取代的C3‑
10
环烷基，和取代的4
‑
10元杂环基时，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OR
13
、SR
13
、C(O)R
13
、C(O)NR
13
R
14
、C(O)OR
13
、OC(O)R
13
、OC(O)NR
13
R
14
、NR
13
R
14
、NR
13
C(O)R
14
、NR
13
C(O)NR
14
R
15
、NR
13
C(O)OR
14
、C(＝NR
13
)NR
14
R
15
、NR
13
C(＝NR
14
)NR
15
R
16
、S(O)R
13
、S(O)NR
13
R
14
、S(O)2R
13
、NR
13
S(O)2R
14
、S(O)2NR
13
R
14
和氧代，其中R
13
、R
14
、R
15
和R
16
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、C1‑6烷氧基、芳基、芳基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、环烷基、杂环基和杂芳基。22.根据权利要求1或17
‑
21中任一项的化合物，其中R1具有以下结构之一：
23.根据权利要求22的化合物，其中R
1a
或R
1b
独立地为C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、氨基或卤素。24.根据权利要求23的化合物，其中R
1a
或R
1b
是甲基或CD3。25.根据权利要求23的化合物，其中R
1a
或R
1b
是F、Cl或Br。
26.根据权利要求23的化合物，其中每个与氮连接的R
1a
或R
1b
是C1‑6烷基。27.根据权利要求26的化合物，其中R
1a
或R
1b
是甲基或乙基。28.根据权利要求1或17
‑
19中任一项的化合物，其中R1具有以下结构之一：具有以下结构之一：29.根据权利要求1或17
‑
19中任一项的化合物，其中R1具有以下结构之一：
30.根据权利要求1或17
‑
19中任一项的化合物，其中R1具有以下结构之一：
31.根据权利要求1的化合物，其中R1是取代或未取代的环烷基。32.根据权利要求1或31的化合物，其中R1是取代或未取代的C3‑
C6环烷基。33.根据权利要求1或31
‑
32中任一项的化合物，其中R1是取代的C3‑
C6环烷基。34.根据权利要求33的化合物，其中R1是被R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
中的一个或多个取代的C3‑
C6环烷基，其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
各自独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、OR9、SR9、C(O)R9、C(O)NR9R
10
、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)OR9、OC(O)NR9R
10
、NR9R
10
、N(R9)C(O)R
10
、N(R9)C(O)NR
10
R
11
、N(R9)C(O)OR
10
、C(＝NR9)NR
10
R
11
、C(＝NOR9)NR
10
R
11
、C(＝NOC(O)R9)NR
10
R
11
、C(＝NR9)N(R
10
)C(O)OR
11
、N(R9)C(＝NR
10
)NR
11
R
12
、S(O)R9、S(O)NR9R
10
、S(O)2R9、N(R9)S(O)2R
10
、S(O)2NR9R
10
、氧代、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳氧基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基，和取代或未取代的4
‑
10元杂环基，其中R9、R
10
、R
11
和R
12
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、C1‑6烷氧基、芳基、芳基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、环烷基、杂环基和杂芳基。35.根据权利要求34的化合物，其中当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
是取代的C6‑
10
芳基、取代的C6‑
10
芳基烷基、取代的C6‑
10
芳氧基、取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代的5
‑
10元杂芳基、取代的C3‑
10
环烷基和取代的4
‑
10元杂环基时，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OR
13
、SR
13
、C(O)R
13
、C(O)NR
13
R
14
、C(O)OR
13
、OC(O)R
13
、OC(O)NR
13
R
14
、NR
13
R
14
、NR
13
C(O)R
14
、NR
13
C(O)NR
14
R
15
、NR
13
C(O)OR
14
、C(＝NR
13
)NR
14
R
15
、NR
13
C(＝NR
14
)NR
15
R
16
、S(O)R
13
、S(O)NR
13
R
14
、S(O)2R
13
、NR
13
S(O)2R
14
、S(O)2NR
13
R
14
和氧代，其中R
13
、R
14
、R
15
和R
16
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、C1‑6烷氧基、芳基、芳基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、环烷基、杂环基和杂芳基。36.根据权利要求32的化合物，其中R1是未取代的C3‑
C6环烷基。37.根据权利要求1的化合物，其中R1是取代或未取代的杂环基。38.根据权利要求1或37的化合物，其中R1是取代或未取代的4
‑
10元杂环基。
39.根据权利要求1或37
‑
38中任一项的化合物，其中R1是取代的4
‑
10元杂环基。40.根据权利要求39的化合物，其中R1是被R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
中的一个或多个取代的4
‑
10元杂环基，其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
各自独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、氰基、OR9、SR9、C(O)R9、C(O)NR9R
10
、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)OR9、OC(O)NR9R
10
、NR9R
10
、N(R9)C(O)R
10
、N(R9)C(O)NR
10
R
11
、N(R9)C(O)OR
10
、C(＝NR9)NR
10
R
11
、C(＝NOR9)NR
10
R
11
、C(＝NOC(O)R9)NR
10
R
11
、C(＝NR9)N(R
10
)C(O)OR
11
、N(R9)C(＝NR
10
)NR
11
R
12
、S(O)R9、S(O)NR9R
10
、S(O)2R9、N(R9)S(O)2R
10
、S(O)2NR9R
10
、氧代、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳氧基、取代或未取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基，以及取代或未取代的4
‑
10元杂环基，其中R9、R
10
、R
11
和R
12
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、C1‑6烷氧基、芳基、芳基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、环烷基、杂环基和杂芳基。41.根据权利要求40的化合物，其中在某些更具体的实施方案中，当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
是取代的C6‑
10
芳基、取代的C6‑
10
芳基烷基、取代的C6‑
10
芳氧基、取代的C6‑
10
芳基烷氧基、取代的5
‑
10元杂芳基、取代的C3‑
10
环烷基和取代的4
‑
10元杂环基时，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
或R
1e
任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OR
13
、SR
13
、C(O)R
13
、C(O)NR
13
R
14
、C(O)OR
13
、OC(O)R
13
、OC(O)NR
13
R
14
、NR
13
R
14
、NR
13
C(O)R
14
、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：