P300/CBPHAT抑制剂和其使用方法技术

本发明专利技术提供式(I)化合物，以及其医药上可接受的盐和组合物，其可以用于治疗多种与组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase；HAT)相关的病况。HAT)相关的病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HAT结构域具有>90％的序列一致性，且在后生动物中是保守的，具有许多重叠功能。除了HAT结构域以外，p300/CBP还含有其它蛋白质相互作用结构域，包括三个富含半胱氨酸
‑
组氨酸的结构域(CH1、CH2和CH3)、KIX结构域、溴结构域和类固醇受体共活化因子相互作用结构域(SID，也是SRC
‑
1相互作用结构域)(Arany等人，《细胞(Cell.)》1994年6月17日；77(6):799
‑
800)。发现p300/CBP具有固有HAT活性(Ogryzko等人，1996,《细胞》87:953
‑
959；Bannister和Kouzarides,1996,《自然》384:641
‑
643)。除了乙酰化所有四种核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)上的多个赖氨酸以外，p300/CBP已显示对>70种底物具有乙酰基转移酶活性(Wang等人，2008,《结构生物学当前观点(Curr.Opin.Struct.Biol.)》18:741
‑
747)，所述底物包括例如p53(Gu等人，1997,《细胞》90:595
‑
606)、MyoD(Polesskaya等人，2002,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》275:34359
‑
64)、STAT3(Yuan等人，2005,《科学(Science)》307:269
‑
73)和ΝFκβ(Chen等人，2002,《欧洲分子生物学杂志》21:6539
‑
48)。这两种乙酰基转移酶负责大多数组蛋白H3赖氨酸18乙酰化(H3K18ac)和H3K27ac，即与活性启动子和增强子相关的修饰(Horwitz等人2008；Jin等人，2011)。
[0007]p300除了用作乙酰基转移酶外，还用作转录因子的支架或连接转录因子和基础转录机制以活化转录的桥(Chan和Thangue,2001,《细胞科学杂志(J.Cell Sci.)》114:2363
‑
2373；Chen和Li,2011,《实验胚胎学(Epigenetics)》6:957
‑
961)。P300/CBP蛋白参与许多细胞过程，包括细胞生长、增殖和分化(综述见Chan和Thange,2001,《细胞科学杂志》114:2363
‑
2373)。已在许多人类疾病、特别是癌症中观察到p300/CBP突变，频率高达30％。所述突变在HAT结构域内出现的频率较高，表明在癌症中改变此活性的选择性压力。所述突变主要是单等位基因突变，第二等位基因的异型接合性损失，与经典肿瘤阻抑基因的Knudson假说一致。参见《自然》376,348
‑
351,1995；《致癌基因(Oncogene)》12,1565
‑
1569,1996；和《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》94,8732
‑
8737,1997。CBP中的异型接合突变首先阐述于RTS中，所述RTS是一种特征在于智力迟钝、骨骼异常和高赘瘤形成发病率的体染色体显性疾病(《自然》376,348
‑
351,1995)。这表明CBP基因剂量的全部补充是正常发育所需的。P300/CBP基因还参与各种染色体易位，尤其血液恶性病，且可能通过获得功能而促使异常生长(Kitabayashi等人2001；Panagopoulos等人，2001)。
[0008]已在以下疾病中观察到与不良存活和侵袭性表型有关的高p300表达：前列腺癌(Debes等人2003；《癌症研究(Cancer Res.)》63:7638
‑
7640；Heemers等人，2008,《实验医学生物学进展(Adv.Exp.Med.Biol.)》617:535
‑
40；Isharwal等人，2008,《前列腺(Prostate)》68:1097
‑
104)、肝癌(Yokomizo等人，2011,《癌症学报(Cancer Lett.)》310:1407；Li等人，2011,《转化医学杂志(J.Transl.Med.)》9:5)、乳癌(Fermento等人，2010,《实验和分子病理学(Exp.Mol.Pathol.)》88:256
‑
64)、食道癌(Li等人，2011,《胸外科年鉴(Ann Thorac Surg.)》91:1531
‑
1538)和皮肤鳞状细胞癌(Chen等人，2014,《英国皮肤病学杂志(Br J Dermatol.)》172:111
‑
119)。p300/CBP的抑制在以下疾病中具有治疗潜能：癌症(Iyer等人，2004,《美国国家科学院院刊》101:7386
‑
7391；Stimson等人，2005,《分子癌症治疗学(Mol.Cancer Ther.)》4:1521
‑
1532；Zheng等人，2004,《酶学方法(Methods Enzymol.)》376:188
‑
199)、心脏病(Davidson等人，2005,《化学生物学(Chembiochem.)》6:162
‑
170)、糖尿病(Zhou等人，2004,《自然医学(Nat.Med.)》10:633
‑
637)和HIV(Varier和Kundu,2006,《当前药物设计(Curr.Pharm.Des.)》12:1975
‑
1993)。P300/CBP还参与调控发炎介质(Deng
等人，2004,《血液(Blood)》WO 2016/044770 PCT/US2015/051028103:2135
‑
42；Tumer
‑
Brannen等人，2011,《免疫学杂志(J.Immunol.)》186:7127
‑
7135)。P300/CBP还与其它疾病相关联，所述疾病是例如纤维化(Ghosh和Varga,2007,《细胞生理学杂志(J.Cell.Physiol.)》213:663
‑
671)、代谢综合征(Bricambert等人，2010,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》120:4316
‑
4331)和进行性神经变性疾病(例如杭丁顿氏病(Huntington Disease)(Cong等人，2005,《分子与细胞神经科学(Mol.Cell.Neurosci.)》30:12
‑
23)、肯尼迪氏症(Kennedy's disease)(Lieberman等人，2002,《人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)》11:1967
‑
76)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)(Francis等人，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物，或其医药上可接受的盐，其中R1、R3和R4各自独立地是氢或C1‑4烷基；R2是苯基或5至6元杂芳基，其各自任选地被1至3个选自R
c
的基团取代；R5是被4至6元杂环基或5至6元杂芳基取代的C1‑6烷基，其中所述4至6元杂环基或所述5至6元杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自R
d
的基团取代；或R5是4至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述4至6元杂环基或所述5至6元杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自R
d
的基团取代；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地是卤基、CN、侧氧基、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、卤基(C1‑6烷氧基)、卤基(C1‑6烷基)、
‑
C1‑6烷基OR
e
、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)OR、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)2、
‑
C(O)NR
e
C1‑6烷基OR
e
、
‑
OC1‑6烷基N(R
e
)2、
‑
C1‑6烷基C(O)N(R
e
)2、
‑
C1‑6烷基N(R
e
)2、
‑
N(R
e
)2、
‑
C(O)NR
e
C1‑6烷基N(R
e
)2、
‑
NR
e
C1‑6烷基N(R
e
)2、
‑
NR
e
C1‑6烷基OR
e
、
‑
SOR
e
、
‑
S(O)2R
e
、
‑
SON(R
e
)2、
‑
SO2N(R
e
)2、
‑
O(C3‑
C6)环烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基芳基、
‑
C1‑6烷基(C3‑
C6)环烷基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基、
‑
C1‑6烷基杂环基、(C3‑
C6)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述(C3‑
C6)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个单独和结合
‑
O(C3‑
C6)环烷基、
‑
C1‑6烷基(C3‑
C6)环烷基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基和
‑
C1‑6烷基杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
N(R
e
)2、
‑
C(O)R
f
和
‑
C1‑6烷基OR
e
；每一R
e
独立地是氢、卤基(C1‑4烷基)或C1‑4烷基；每一R
f
独立地是氢、卤基(C1‑4烷基)、C1‑4烷基或(C3‑
C4)环烷基；q是0、1或2；且p是0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II：或其医药上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式III：或其医药上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：
或其医药上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q是0或1。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R
a
如果存在，那么是C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤基(C1‑3烷基)、卤基C1‑3烷氧基或卤基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式V：或其医药上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VI或VII：或其医药上可接受的盐。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII、IX、X或XI：9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII、IX、X或XI：或其医药上可接受的盐。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XII、XIII、XIV
或XV：或其医药上可接受的盐。11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XVI或XVII：或其医药上可接受的盐。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是苯基或吡唑基，其各自任选地被1至3个选自R
c
的基团取代。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R
c
是卤基、C1‑6烷基、卤基(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基或卤基(C1‑6烷氧基)。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是苯基或吡唑基，其各自任选地被卤基或C1‑4烷基取代。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2是苯基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中p是1。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R
b
是卤基、氰基或
‑
SO2NH2。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
b
是氰基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R5是被吡唑基或噁唑烷基取代的C1‑4烷基，所述吡唑基或所述噁唑烷基各自任选地被1至3个选自R
d
的基团取代；或R5是六氢吡啶基、氮杂环丁基、六氢嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡唑基、吡咯烷基或嘧啶基，其各自任选地被1至3个选自R
d
的基团取代。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R
d
是选自卤基、侧氧基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤基(C1‑4烷基)、
‑
C1‑4烷基OR
e
、
‑
C(O)R
f
、
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：