三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶及其制备方法和用途。本发明专利技术的三氧化二砷原位磷脂凝胶由天然磷脂，三氧化二砷溶液，注射用油和有机溶剂组成，采用一步法制备，包括将处方量的天然磷脂，药物，注射用油和有机溶剂置于密闭的容器中溶解即得。本发明专利技术的原位磷脂凝胶载体，可以缓慢均匀的释放三氧化二砷，避免突释导致的毒副反应，提高生物利用度；同时具有低毒性，高生物相容性，良好的生物可降解性和易于产业化等特点。点。

【技术实现步骤摘要】
三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]现有技术公开了三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO，又称砷剂)是古今中外知名的毒品和药品。随着对ATO研究的深入，发现其对食管癌、宫颈癌、肺癌及肝癌等多种恶性肿瘤均展现出良好的治疗效果。但由于其毒性强烈，严重影响白血病患者缓解率，副作用的发生率和程度始终与血药浓度有关。临床研究实践发现，若能持续维持ATO的血药浓度在2μmol/L以下，即可达到有效且安全的治疗效果，其中，低浓度(0.1～0.5μmol/L)应用于细胞系时，ATO可以通过攻击PML
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RARα融合产物的PML部分和破坏该嵌合蛋白诱导人APL细胞的分化，较高浓度的ATO(浓度在0.5～2μmol/L之间，在ATO输注后的最初几小时内实现)可以诱导白血病细胞的凋亡，其凋亡机制为砷诱导活性氧(ROS)的形成，损害DNA和RNA，也可通过诱导线粒体caspase系统诱导细胞凋亡。研究还表明2μmol/L的ATO作用24小时，细胞凋亡率7％，作用48小时，细胞凋亡率20％，作用72小时，细胞凋亡率60％。研究表明，ATO对APL细胞有剂量依赖的双重效应，低浓度ATO长时间作用诱导细胞部分分化，高浓度能诱导细胞凋亡，有效浓度下，作用时间越长，促凋亡效果越好。
[0003]据记载，我国上市的亚砷酸氯化钠注射液治疗白血病的用量是成人每日一次，每次10mg，用5％葡萄糖注射液或生理盐水500ml稀释后静脉滴注。临床应用中发现，采用传统的静脉输注法，每日一次性输注0.16mg/kg的ATO，约2h输注完成，在输注约4h达峰，会使血浆峰浓度达到5～7μmol/L，远超过了诱导白血病细胞凋亡浓度(2μmol/L)，会对正常组织器官产生严重威胁，治疗中容易发生高白细胞血症和心脏毒性，如弥漫性血管内凝血(disseminated intravascμlar coagμlation，DIC)、尖端扭转型室性心动过速、心源性猝死等重度不良反应，甚至危及患者生命，也有部分患者会出现白细胞淤滞综合征样高白细胞血症、致死性颅内出血、白血病中枢神经系统浸润等危重不良反应。有报道，陈竺院士团队对8例APL患者静滴ATO的药代动学的研究结果表明，持续2h完成输注10mg的ATO，在4h的平均峰浓度约12.5μmol/L，达峰后血浆砷被迅速清除，血浆浓度分布半衰期T约0.9h，清除半衰期T约12h，12h后外周血砷含量为0.3μmol/L，因此，传统滴注法峰谷浓度波动大，在安全性和有效性方面存在严重缺陷。
[0004]针对以上问题，哈尔滨医科大学附属第一医院周晋等创立了“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”。该方法延长了促凋亡有效浓度时间，提高了白血病细胞的凋亡率，减少了分化作用，进而减轻了高白细胞血症。具体地，ATO持续缓慢滴注法给予成年患者，是将10mg的ATO加入葡萄糖输液，每日分2次输注，每次以8滴/分钟的速度进行输注，约18～20h输注完成，两次间隔2h，四周为一疗程，间歇1～2周。该滴注法降低了血浆中砷浓度波动造成的损害，并延长了血液中安全有效ATO浓度的持续时间，保证了ATO促凋亡作用的持续和稳定，获得了更好更安全的治疗效果。虽然上述滴注方法可以满足ATO有效剂量的持续给药，但临床
实践显示，这种长期几乎是不间断的滴注方式给患者造成了极大痛苦，也即，除了每次输液间隔2h外，在一个疗程整个四周内，患者几乎均处于输液状态，包括就餐和睡眠期间，导致病人顺从性极差，且血药浓度一过性过高也会对正常组织造成损伤。
[0005]复方黄黛片(Realgar
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Indigo natμrialis Formμla，RIF)作为一种含砷的普通口服中药复方制剂，常用剂量为15片/次，一日3次。该制剂由青黛、雄黄、太子参和丹参4味中药配伍而成，RIF中的雄黄(主要成分为As S和As 0)为4mg/片,据报道，健康志愿者一次口服10片,即摄入雄黄40mg,折合砷约25mg。测得达峰时间为8h,平均峰浓度约为1.5μmol/L，24h平均为0.7μmol/L。目前未发现有RIF多剂量给药的药动学报道，但基于上述的单剂量给药参数，并假设砷的口服吸收符合线性动力学，若45片/天(tid)的常规剂量，在患者平均142天的服药期间，很可能导致砷的血药峰浓度超过治疗窗。此外，不同产地和厂家的中药材质量不均一，难以控制药材的安全性和功效，同样地，不同批次以及不同厂家的水飞雄黄很难保证质量的均一性。总之，复方黄黛片在临床应用中需要长期、大剂量和频繁给药，血药浓度波动大，难以控制平稳有效的血药浓度，这是引起患者较大的不良反应和耐受性差的原因。
[0006]此外，临床治疗APL分为诱导治疗(1个月)，巩固治疗(7个月)和维持治疗(6个月)三个阶段，治疗周期长，患者持续用药时间长达一年之久，目前上市的砷制剂在临床应用中需要频繁长期给药，既浪费医院资源，提高治疗成本，又降低患者的耐受性和顺应性。因此，需要开发出一种三氧化二砷缓释长效制剂来解决以上问题。原位磷脂凝胶是一类以磷脂溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体磷脂凝胶的制剂。与传统的给药系统相比，原位磷脂凝胶有着显著的优点：
①
随接触环境的改变发生物理变化，因此可灵活调整制剂的理化性状(如相转变程度等)以及药物在体内的状态(如释放、滞留等)以适应病情的及时有效治疗；
②
相转变后在用药部位形成药物储库，能较长时间地和用药部位紧密接触从而提高生物利用度；
③
可将所载的药物束缚于其中或者间隙中，持续控制药物释放；
④
所用磷脂均为天然磷脂，组织相容性好，使用方便，减少了给药频率，提高了患者的顺应性；
⑤
具有特殊的理化性能，在体外条件下，具有一定的流动性，易灌装，便于工业化生产。
[0007]基于现有技术的现状，以及，基于三氧化二砷临床应用和原位磷脂凝胶的特点，本申请的专利技术人拟提供一种三氧化二砷的原位磷脂凝胶缓释长效制剂，以改善患者顺应性和提高治疗效果。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是基于现有技术的现状，提供一种三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶及其制备方法和用途。所述制剂能解决静脉注射时间长、患者顺应性低，血药浓度一过性过高对正常组织细胞造成不可逆损害等应用受限的问题。进一步，所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶可维持有效血药浓度持久稳定在有效消灭白血病细胞的水平。
[0009]本专利技术提供了一种三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶制剂，其由天然磷脂，三氧化二砷，注射用油和有机溶剂组成。
[0010]本专利技术所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶制剂中，天然磷脂为蛋黄卵磷脂，大豆磷脂中的一种或几种。
[0011]本专利技术所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶制剂中，注射用油为中链甘油三酸酯，注射级豆油，注射级芝麻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶，其特征在于，由天然磷脂，三氧化二砷，注射用油和有机溶剂制成载药原位磷脂凝胶制剂，所述的磷脂和有机溶剂的比例为8:1～2:1(w:w)，所述三氧化二砷的含量以制剂总重量计为0.01％至1.0％。2.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶，其特征在于，所述的天然磷脂为蛋黄卵磷脂，大豆磷脂中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶，其特征在于，所述的注射用油为中链甘油三酸酯，注射级豆油，注射级芝麻油和注射级茶油中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶，其特征在于，所述的有机溶剂为无水乙醇，75％乙醇，叔丁醇，甘油中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶，其特征在于，所述的磷脂和有机溶剂的比例为10:1～2:1(w:w),较佳的为8:1～3:1(w:w)。6.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶，其特征在于，所述的磷脂和注射用油的比例为8:1～2:1(w:w),较佳的为7:1～4:1(w:w)。7.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释长效原位磷脂凝胶，其特征在于，所述的三氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜嫣嫣，刘晓，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：