利多卡因-丁卡因复方乳膏及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种利多卡因

【技术实现步骤摘要】
利多卡因
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丁卡因复方乳膏及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，特别涉及一种利多卡因
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丁卡因复方乳膏以及所述利多卡因
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丁卡因复方乳膏的制备方法。

技术介绍

[0002]众所周知，局部麻醉药是指能在身体的限定范围内暂时、可逆地阻断神经纤维冲动的产生和传导，而不使病人丧失意识的药物。按照局部麻醉药的活性成分结构不同，可分为氨基酰胺类和氨基酯类，并且它们在局麻作用、起效时间和稳定性等方面各有不同。其中，氨基酰胺类局部麻醉药包括Carbocaine、Polocaine、Naropin、Citanest和Exparel等；氨基酯类局部麻醉药包括Nesacaine、Novocaine、Pontocaine等。并且，临床研究发现局部麻醉药的复方制剂较其单方，更有助于达到临床局部麻醉的效果，代表药品有Emla、Pliaglis、Synera等，后两者为同一研发公司研制的不同剂型。
[0003]经皮给药制剂通常包括软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、巴布剂、贴剂、涂剂等。经皮给药制剂的透皮过程包括：活性成分从基质中脱离来并扩散到皮肤(释放过程)、活性成分通过角质层进入表皮、真皮、皮下(透过过程)以及活性成分进入皮肤后与受体结合并发挥作用(吸收过程)。其中，药物释放速率可通过体外释放试验进行检测，影响药物释放至接受介质的主要因素包括：药物的溶解度、滤膜孔径、乳滴大小，释放基质粘度等。其中，乳滴大小与乳化剂的乳化能力及浓度、种类等因素有关。
[0004]Pliaglis乳膏是一种包含利多卡因与丁卡因的复方乳膏，其最早于2006年在美国批准上市，随后Zars(UK)Ltd在欧洲以分权程序提交Pliaglis上市，迄今为止已在全球多个国家上市(目前中国未上市)。Pliaglis采用了Nuvo Research的专利相变技术，不含背层和背膜，以半固体状态直接施用于皮肤表面，水从制剂层蒸发由半固体相变形成连贯的软固体层，可轻易从皮肤表面移除。这种不需要背层、背膜或其他支持基底的能力增强了制剂更好地粘附到对象皮肤区域的能力，同时在递送治疗有效量的局部麻醉剂方面更有效。另外，在施用30分钟内，神经病性疼痛开始减轻，施用至少45分钟可使疼痛减轻至少9小时，作用速效而持久。相较于AstraZenecaAB的产品EMLA(复方利多卡因
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丙胺卡因)，Pliaglis采用具有更好局部麻醉功效的丁卡因，可实现更快的麻醉效果，另外具备的成膜性使得膏状膜在经过处理后易于去除，可随时停止给药提高灵活性，从而提高了应用便利性与消费者体验。
[0005]具体地，Pliaglis乳膏的配方主要包含：利多卡因，丁卡因，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，聚乙烯醇，白矿脂和司盘40，余量为纯水。
[0006]Pliaglis乳膏的类型为O/W型，其活性成分利多卡因与丁卡因在乳膏中以低共熔混合物状态存在，因此在常温下以油滴形式存在，不会出现晶体析出。
[0007]研究表明，市场上目前没有关于Pliaglis乳膏的制备工艺的资料，并且Pliaglis乳膏具有配方专利壁垒，其中所使用的聚乙烯醇含量范围为10
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40wt％，聚乙烯醇在该配方中起到成膜和增稠的作用，过量聚乙烯醇会使乳膏具有高粘度，导致其很难施用或涂敷到
皮肤表面上；另一方面，聚乙烯醇浓度不足则会使乳膏产生不期望的长干燥时间并引起固化制剂层的弱粘合力。
[0008]因此，研发出一种稳定、安全可靠的且具有较好的体外释放、流变特性等制剂特性的利多卡因
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丁卡因复方乳膏具有重要的科研价值与广阔的市场前景。

技术实现思路

[0009]本专利技术旨在研发并提供适用于工业化生产的复方利多卡因乳膏产品与其生产工艺。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案具体包括：
[0011]本专利技术第一方面提供了一种利多卡因
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丁卡因复方乳膏，包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、乳化剂、无水磷酸氢钙和纯水；
[0012]其中，所述乳化剂的HLB值＜6.5；优选地，所述乳化剂的HLB值＜6.0。
[0013]在上述利多卡因
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丁卡因复方乳膏中，发挥麻醉作用的活性成分利多卡因与丁卡因均以其碱的形式存在；优选地，利多卡因与丁卡因的质量比为1：1。
[0014]其中，值得说明的是，组分聚乙烯醇起到成膜和增稠作用，组分白矿脂用作油相基质，而尼泊金甲酯和尼泊金丙酯均作为抑菌剂使用。
[0015]其中，专利技术人研究发现，HLB值为6.7或更大的乳化剂并不适用于所述利多卡因
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丁卡因复方乳膏；例如，单独使用司盘40(HLB值＝6.7)在长的时间段内并不能充分乳化，容易发生相分离。并且，不同HLB值的乳化剂的对白矿脂的乳化能力也不同，使乳膏制剂表现出体外释放速率及稳定性的差异。
[0016]因此，优选地，在所述利多卡因
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丁卡因复方乳膏中，所述乳化剂选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯(HLB值＝3)、司盘60(HLB值＝4.7)、司盘65(HLB值＝2.1)、硬脂酸甘油酯(HLB值＝3.8)、失水山梨糖醇倍半油酸酯(HLB值＝3.7)以及司盘80(HLB值＝4.3)。
[0017]进一步优选地，所述乳化剂为混合物乳化剂(根据多相非离子表面活性剂公式计算混合乳化剂的HLB值，该混合乳化剂的HLB值＜6.5时则可适用于本专利技术所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏)，例如，所述乳化剂由乳化剂A与乳化剂B组成，其中，所述乳化剂A为司盘40，所述乳化剂B选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯、司盘60、司盘65、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯以及司盘80。
[0018]更进一步优选地，所述乳化剂由司盘40和聚甘油油酸酯组成，能使乳膏表现出较好的体外释放特性和其它必要制剂特性。其中，聚甘油油酸酯与司盘40的质量比可以是1：20或1：4或1：2或1：1。在此基础上，最优选地，聚甘油油酸酯与司盘40的质量比为1：1～1：4。
[0019]尤其是，所述聚甘油油酸酯的添加显著增加了药物的体外释放速率，从而能够使药物更快发挥出局部麻醉效果。
[0020]优选地，以质量份计，所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏包含以下组分：
[0021][0022][0023]进一步优选地，以质量份计，所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏包含以下组分：
[0024][0025]进一步优选地，所述聚乙烯醇的质量占所述利多卡因
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丁卡因复方乳膏的总质量的5～9％。值得补充说明的是，所述聚乙烯醇有助于使乳膏制剂从初始的半固体状态转变成固化状态，因此期望乳膏制剂包含足以促进此转变的聚乙烯醇含量。一方面，过量聚乙烯醇会使乳膏具有高粘度，导致其很难施用或涂敷到皮肤表面上；另一方面，聚乙烯醇浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利多卡因
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丁卡因复方乳膏，其特征在于，包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、乳化剂、无水磷酸氢钙和纯水；其中，所述乳化剂的HLB值＜6.5。2.根据权利要求1所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏，其特征在于，所述乳化剂选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯、司盘60、司盘65、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯以及司盘80。3.根据权利要求1所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏，其特征在于，所述乳化剂由乳化剂A与乳化剂B组成，其中，所述乳化剂A为司盘40，所述乳化剂B选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯、司盘60、司盘65、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯以及司盘80。4.根据权利要求3所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏，其特征在于，以质量份计，包含以下组分：5.根据权利要求4所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏，其特征在于，以质量份计，包含以下组分：
6.根据权利要求4或5所述的利多卡因
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丁卡因复方乳膏，其特征在于，所述聚乙烯醇的质量占所述利多卡因
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丁卡因复方乳膏的总质量的5～9％。7.一种根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：张天，
申请(专利权)人：上海洛清医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：