苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的苯并咪唑类及其药学上可接受的盐，其中R1至R6如说明书中所定义；它们在医药中的用途；包含它们的组合物；它们的制备方法；以及在这样的方法中使用的中间体。式(I)的苯并咪唑类是ITK抑制剂，且因此可能可用于治疗多种障碍，包括特应性皮炎。包括特应性皮炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑衍生物
[0001]本专利技术涉及苯并咪唑衍生物、它们在医药中的用途、含有它们的组合物、它们的制备方法以及在这样的方法中使用的中间体。更具体地，本专利技术涉及白介素
‑
2诱导型T细胞激酶（ITK）的抑制剂及其在治疗由ITK介导的疾病、特别是皮肤疾病诸如皮炎（例如特应性皮炎）中的用途。
[0002]特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，其在儿童和成人中普遍存在。AD患者遭受干燥和瘙痒的皮肤病变，其可以极大地影响他们的生活质量。遗传和环境因素可以促成皮肤屏障破坏和免疫过度活化，它们是AD发病机制的关键驱动因素。
[0003]T细胞和Th2细胞衍生的细胞因子IL
‑
4和IL
‑
13在AD中的致病作用已通过度匹鲁单抗的临床开发得到证实，度匹鲁单抗是一种针对IL
‑
4受体的抗体，其阻断IL
‑
4和IL
‑
13二者的活性。这些细胞因子的重要活性也与用Janus激酶(JAK)抑制剂已经观察到的早期临床效力一致，所述JAK抑制剂阻断IL
‑
4和IL
‑
13以及在皮肤中产生的额外炎症性细胞因子的信号传递。可以有效控制IL
‑
4和IL
‑
13产生的治疗策略是调节该途径的替代方案。此外，Th1细胞、Th22细胞和Th17细胞及其产生的细胞因子（分别为IFNγ、IL
‑
22和IL
‑
17）也促成AD发病机制。
[0004]一种有效的AD抗炎剂将调节主要的T细胞驱动的炎症应答。白介素
‑
2诱导型T细胞激酶(ITK)是Tec家族的酪氨酸激酶的一个成员。ITK表达主要限于免疫细胞诸如T细胞、天然杀伤(NK)细胞、天然杀伤T (NKT)细胞和肥大细胞。在T细胞中，ITK放大T细胞受体(TCR)
‑
依赖性信号以促进T细胞活化、细胞因子产生和T细胞增殖。在T细胞中的ITK缺失或ITK活性的抑制导致TCR诱导的IL
‑
4和IL
‑
13产生的抑制，这在促进AD的病理生理学中起核心作用。与IL
‑
4受体拮抗剂相比，预期ITK抑制剂具有额外的效力，因为ITK还促进众多促炎细胞因子诸如IL
‑
2、IL
‑
17、IL
‑
22、IL
‑
31、IFNγ和TNF
‑
α的TCR
‑
依赖性产生。此外，缺乏ITK的CD8+ T细胞表现出受损的细胞毒性T淋巴细胞扩张、减少的去粒和有缺陷的细胞溶解能力。ITK缺陷小鼠和/或用ITK抑制剂治疗的小鼠在I型糖尿病、淋巴增殖性疾病、变态反应/哮喘和气道高反应性的模型中表现出减少的疾病。此外，ITK
‑
缺陷型小鼠或用ITK抑制剂治疗的小鼠在皮炎模型中表现出减少的皮肤炎症。在中度至重度AD患者的外周T细胞中描述了升高的ITK水平，并且ITK表达在AD患者的皮肤病变中升高。
[0005]另外，原肌球蛋白受体激酶（TRK）由皮肤中的细胞诸如角化细胞、神经元、肥大细胞和嗜碱性粒细胞表达。TRKA及其配体神经生长因子(NGF)都存在于皮肤中，并且它们的表达在AD皮肤病变中增强。在AD患者的皮肤病变中的NGF水平已被证明与发痒严重程度相关。已证明有助于AD发病机制的细胞因子IL
‑
4和IL
‑
13增强角化细胞的TRKA表达。除了调节神经元的发育和维持外，NGF还可以使伤害感受器敏感并促进皮肤瘙痒。瘙痒是促成AD患者的生活质量下降的主要因素。可以抑制瘙痒的疗法不仅为患者提供缓解，还可以打破促成屏障破坏的发痒
‑
搔抓循环，并从而减少疾病的病程和长期性。
[0006]NGF也由非神经元细胞表达并对其有影响。NGF诱导角化细胞增殖，促进嗜碱性粒细胞活化，刺激肥大细胞去粒，并促成神经源性发痒和炎症。此外，已经报道了在TCR刺激的外周血T细胞和从关节炎患者的滑液中收集的T细胞上的TRKA表达，并且NGF诱导T细胞的增
殖。因此，抑制皮肤中的TRKA除了减少瘙痒外还可以抑制皮肤炎症。
[0007]这些数据提示，ITK抑制剂会抑制致病性T细胞应答并减少细胞因子产生，且因此在治疗多种炎症性疾病和自身免疫疾病（包括皮肤病学病症，诸如特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、斑秃和白癫风）中具有治疗价值。此外，既具有ITK又具有TRKA活性的抑制剂在治疗皮肤病学病症诸如刚才提到的那些（例如特应性皮炎）中应当是特别有利的。
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‑
54。
[0009]根据本专利技术的第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R1独立地是H或F；R2是H、(C1‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基(C1‑
C4)烷基或被一、二或三个F取代的(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：每个R1独立地是H或F；R2是H、(C1‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基(C1‑
C4)烷基或被一、二或三个F取代的(C1‑
C4)烷基；每个R3独立地是H、F、(C3‑
C5)环烷基、(C1‑
C4)烷基或被一、二或三个F取代的(C1‑
C4)烷基；或两个R3与它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C5)环烷基；R4选自，其中每个杂环任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、(C1‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基和被一、二或三个F取代的(C1‑
C4)烷基；和R5和R6独立地是H；卤素；OH；CN；(C1‑
C6)烷基；羟基(C1‑
C6)烷基；(C1‑
C4)烷氧基(C1‑
C6)烷基；被一、二或三个F取代的(C1‑
C6)烷基；(C1‑
C6)烷氧基；或被(C1‑
C4)烷氧基取代的(C1‑
C6)烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R1是H。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是H或(C1‑
C4)烷基。4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是甲基。5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3独立地是H、F或(C1‑
C4)烷基。6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3独立地是H、F或甲基。7.根据权利要求6所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中一个R3是H且另一个R3是甲基。8.根据权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其具有式(Ia)：
。9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、(C1‑
C4)烷基和羟基(C1‑
C4)烷基。10.根据权利要求9所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是。11.根据权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是。12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5和R6独立地是H；卤素；OH；CN；(C1‑
C3)烷基；羟基(C1‑
C3)烷基；(C1‑
C3)烷氧基(C1‑
C3)烷基；被一、二或三个F取代的(C1‑
C3)烷基；(C1‑
C3)烷氧基；或被(C1‑
C3)烷氧基取代的(C1‑
C3)烷氧基。13.根据权利要求12所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5是H、卤素、CN、(C1‑
C3)烷基、(C1‑
C3)烷氧基或被(C1‑
C3)烷氧基取代的(C1‑
C3)烷氧基。14.根据权利要求12或权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R6是H；卤素；OH；CN；(C1‑
C3)烷基；羟基(C1‑
C3)烷基；(C1‑
C3)烷氧基(C1‑
C3)烷基；被一、二或三个F取代的(C1‑
C3)烷基；或(C1‑
C3)烷氧基。15.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其选自：(S)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(6
‑
甲基
‑2‑
((4aS,5aR)
‑
5a
‑
甲基
‑
1,4,4a,5,5a,6
‑
六氢环丙烯并[f]吲
唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
吗啉代丙酰胺；(R)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
((4aS,5aR)
‑
5a
‑
甲基
‑
1,4,4a,5,5a,6
‑
六氢环丙烯并[f]吲唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(7
‑
氟
‑2‑
((4aS,5aR)
‑
5a
‑
甲基
‑
1,4,4a,5,5a,6
‑
六氢环丙烯并[f]吲唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑2‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺；(S)
‑
N
‑
(7
‑
氟
‑2‑
((4aS,5aR)
‑
5a
‑
甲基
‑
1,4,4a,5,5a,6
‑
六氢环丙烯并[f]吲唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑2‑
吗啉代丙酰胺；(S)
‑
N
‑
乙基
‑
N
‑
(7
‑
氟
‑2‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：