SOS1抑制剂杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类新型SOS1抑制剂杂环化合物；具体地，本发明专利技术提供了式(I)化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或者上述任意两种以上的混合物、包含这些化合物的药物组合物，以及其在治疗由SOS1和/或KRAS介导的疾病中的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
SOS1抑制剂杂环化合物


[0001]本专利技术涉及一类新型SOS1抑制剂的杂环化合物，还涉及这些化合物的制备方法及其药物组合和用途。

技术介绍

[0002]RAS家族蛋白是存在于细胞中处于GTP结合状态或GDP结合状态的小GTP酶，具有较弱的固有GTP酶活性及较慢的核苷酸交换速率(Cancer.R.，2015，13(9)：1325
‑
1335.)，而SOS1(Son of Sevenless 1)等鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的结合会促进RAS家族蛋白释放GDP，从而实现GTP结合。RAS通过结合GTP而激活下游信号通路，例如RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK和RAS
‑
PI3K
‑
PDK1
‑
AKT等途径(Nat.Rev.Cancer.，2003，3：11
‑
22.)，从而调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。RAS突变与癌症发生发展密切相关，其癌症相关突变抑制其固有的和GTP酶激活蛋白(GAP)诱导的GTP酶活性，导致细胞中GTP结合/活性RAS蛋白增加，促使细胞增殖失控而癌变。RAS家族蛋白有三个家族成员：HRAS、KRAS和NRAS。其中KRAS突变是RAS家族中最常见的突变类型(Nat.Rev.Drug.Discov.，2014，13(11)：828
‑
851.)，据统计，RAS突变频率最高的5种癌症分别是胰腺导管腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌和皮肤黑色素瘤。肺癌中，肺腺癌的32％中可见RAS基因的突变，其中KRAS突变占96％。癌症相关的KRAS突变主要集中于G12、G13和Q61位氨基酸，G12突变占比77％。其中G12D是人类恶性肿瘤中最主要的突变(35％)，其次是G12V(29％)，G12C(21％)，G12A(7％)，G12R(5％)和G12S(3％)。KRAS作为突变频率最高的癌基因之一，其靶向药物研发却极具挑战。目前，只有特异性结合G12C突变的共价抑制剂药物进入临床研究，其他类型的突变尚无有效的靶向药物。
[0003]SOS1作为RAS鸟苷酸交换因子，在激活RAS蛋白及其下游信号通路的过程中起着重要的调控作用(Nat.Commun，2012，3：1168.)。SOS1具有两个用于RAS家族蛋白的结合位点；一个为结合GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点，一个为结合GTP结合的RAS家族蛋白从而引起SOS1的催化性GEF功能进一步增加的别位位点(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2006，103(45)：16692
‑
16697.)。已公开的数据显示在肿瘤细胞中SOS1参与调控突变KRAS的活化及致癌信号传导。敲低SOS1蛋白表达水平会降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖速率及存活，而在KRAS野生型细胞系中则观察不到效应。通过引入催化位点突变的SOS1无法回补SOS1敲低的效应，此证明SOS1GEF活性在KRAS突变癌细胞中的至关重要的作用。因此，我们希望能够找到一种阻断KRAS：：SOS1蛋白相互作用的小分子抑制剂，进而达到抑制KRAS激活的目的，来治疗多种突变类型的KRAS驱动的癌症。
[0004]到目前为止，已报道了多种选择性抑制KRAS：：SOS1蛋白相互作用的小分子抑制剂(WO2018/115380、WO2018/172250、WO2019122129、WO2020180768等)，其中有部分候选药物(BI 1701963等)处于临床试验研究阶段。本申请以抑制KRAS：：SOS1蛋白相互作用为出发点，研发了一种新型的杂环小分子化合物，用于治疗KRAS驱动的肿瘤疾病如肺癌、结直肠癌等。

技术实现思路

[0005]在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或者上述任意两种以上的混合物，
[0006][0007]其中，
[0008]L为键、6
‑
10元亚芳基、或者5
‑
12元亚杂芳基，所述亚芳基或者亚杂芳基可任选地被卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、或者3
‑
8元杂环烷基取代，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、或者3
‑
8元杂环烷基取代，
[0009]R2各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
O
‑
C1‑6烷基、或者
‑
NH
‑
C1‑6烷基取代，
[0010]R3为C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基或者C3‑4环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基或者环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、或者甲基取代，
[0011]R5选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2或CN取代，
[0012]n为0、1、2、3、或4，
[0013]B环为Z1、Z2或Z3，
[0014]Z1为双环体系，其包括与A环稠和的苯环，以及与所述苯环稠和的4
‑
6元碳环或者4
‑
6元杂环，所述4
‑
6元碳环或者4
‑
6元杂环可任选地被R1取代，所述苯环可任选地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或者上述任意两种以上的混合物，其中，L为键、6
‑
10元亚芳基、或者5
‑
12元亚杂芳基，所述亚芳基或者亚杂芳基可任选地被卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、或者3
‑
8元杂环烷基取代，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、或者3
‑
8元杂环烷基取代，R2各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
O
‑
C1‑6烷基、或者
‑
NH
‑
C1‑6烷基取代，R3为C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基或者C3‑4环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基或者环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、或者甲基取代，R5选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2或CN取代，n为0、1、2、3、或4，B环为Z1、Z2或Z3，Z1为双环体系，其包括与A环稠和的苯环，以及与所述苯环稠和的4
‑
6元碳环或者4
‑
6元杂环，所述4
‑
6元碳环或者4
‑
6元杂环可任选地被R1取代，所述苯环可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、烷基、R
10
、或者
‑
O
‑
R
10
取代，Z2为双环体系，其包括与A环稠和的、可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、或者烷基取代的4
‑
6元杂环，以及与所述杂环稠和的苯环或者4
‑
6元杂环，与所述杂环稠和的苯环或者4
‑
6元杂环可任选地被
‑
O
‑
R
10
取代，Z3为苯环、5
‑
6元杂芳环、5
‑
6元碳环或者5
‑
6元杂环，并且所述苯环、杂芳环、碳环或者杂环可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、烷基、R
10
、或者
‑
O
‑
R
10
取代取代，R
10
为C1‑6烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
12元杂芳基、3
‑
12元环烷基或者3
‑
12元杂环烷基，所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
NH
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
R
11
、
‑
NH
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
NH
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
(SO2)
‑
R
11
、
‑
(SO2)
‑
NH
‑
R
11
、
‑
(SO2)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
R
11
、或者
‑
(CH2)0‑4‑
R6取代，R1为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
NH
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
R
11
、
‑
NH
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
NH
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
(SO2)
‑
R
11
、
‑
(SO2)
‑
NH
‑
R
11
、
‑
(SO2)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
R
11
、或者
‑
(CH2)0‑4‑
R6，R6为6
‑
10元芳基、5
‑
12元杂芳基、3
‑
12元环烷基或者3
‑
12元杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基可任选地被卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CF3、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环烷基、
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
NH
‑
R
11
、
‑
(CO)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
R
11
、
‑
NH
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
(CO)
‑
R
11
、
‑
NH
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
(CO)
‑
O
‑
R
11
、或者
‑
(SO2)
‑
R
11
、
‑
(SO2)
‑
NH
‑
R
11
、或者
‑
(SO2)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
R
11
取代，R
11
为氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑4烷氧基或者3
‑
8元环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈昌俊，靳龙龙，严勤，孙颖慧，刘爽，史俊芬，路畅，朱岩，
申请(专利权)人：首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：