一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种8

【技术实现步骤摘要】
一种8
‑
苄氧羰基
‑2‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种2,5
‑
双氮杂螺[3,5]壬烷中间体化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]螺环化合物是一类在药物化学中重要的成药性骨架(Angew.Chem.Int.Ed.56,2017,8865
‑
8869)。2
‑
氮杂螺[3,3]己烷骨架被认为是药效团哌啶类似物，并且相较于哌啶，该类化合物具有更好的水溶性(Angew.Chem.Int.Ed.49,2010,3524
‑
3527)。在过去的十年里，许多医药研发公司都将螺环骨架应用于新药开发设计过程中。目前，已有许多专利报道了作用于不同靶点的螺环骨架类药物分子，包括sEH抑制剂(WO2013064467)，IPAKs抑制剂(WO2014/43272)，PI3Ks抑制剂(WO2016/97359)，以及BTK抑制剂(WO2014/45813)等。
[0003]然而，针对2,5
‑
双氮杂螺[3,5]壬烷骨架目前并没有相关的文献或者专利对其进行合成报道。因此，亟需要开发一种新的原料易得、易于控制、操作方便、总体收率优异的合成方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种简便的、新颖的并且高收率的制备8
‑
苄氧羰基
‑2‑
>叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
双氮杂螺[3,5]壬烷的方法。
[0005]本专利技术提供了一种8
‑
苄氧羰基
‑2‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
[0006]步骤1：化合物1与化合物2在溶剂、碳酸钾作用下，在0℃～20℃反应1～4小时生成化合物3；
[0007]步骤2：化合物3与氢氧化锂在10～30℃下反应4～18小时反应生成化合物4；
[0008]步骤3：化合物4与溴化苄在50～60℃下，反应1～4小时反应得到生成化合物5；
[0009]步骤4：化合物5与二甲亚砜、草酰氯发生斯文氧化反应得到生成6；
[0010]步骤5：化合物6在镍催化下，在10～30℃下反应1～18小时氢化生成化合物7；
[0011]反应式如下：
[0012][0013]优选地，所述步骤1中所述溶剂选自氮氮二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者乙腈中的一种或几种；所述步骤1在0℃反应1小时。
[0014]所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为1.0
‑
1.2当量，碳酸钾的摩尔当量为1.2
‑
1.5当量。
[0015]进一步地，所述步骤2是在甲醇和水混合溶剂中进行，在20℃反应18小时。
[0016]所述步骤2中化合物3与氢氧化锂的摩尔比为1:1。
[0017]进一步地，所述步骤3是在氮氮二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶剂中进行，所述步骤3在60℃反应1.5小时。
[0018]所述步骤3中化合物4与溴化苄的摩尔比为1：(1.0
‑
1.2)。
[0019]进一步地，所述步骤4是在无水二氯甲烷中进行，先在
‑
78℃下反应0.5～2小时，然后在0℃～20℃反应至少0.5小时。
[0020]所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，二甲亚砜的摩尔当量为2.7
‑
3.3当量，草酰氯的摩尔当量为2.0
‑
2.2当量。
[0021]进一步地，所述步骤5是在甲醇或乙醇中进行，在20℃反应18小时；化合物6和镍的摩尔比为1：(0.10
‑
0.20)。
[0022]本专利技术的方法通过控制各个步骤反应条件，能够得到8
‑
苄氧羰基
‑2‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
双氮杂螺[3,5]壬烷，该方法收率高，并且所用原子经济性高、路线新颖，连续无色谱分离操作方便，易于工艺生产。
[0023]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0024]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
具体实施方式
[0025]本专利技术所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0026]实施例1、本专利技术化合物合成方法
[0027][0028]步骤1、化合物3的合成
[0029]取100mL的干燥茄形瓶，将化合物1(3.60g,17.8mmol)取入瓶中，常温下，将50.0mL氮氮二甲基甲酰胺加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物1溶解至清澈，用冰水混合物使反应体系降温至0℃，然后将碳酸钾(2.95g,21.3mmol,1.2当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在0℃下搅拌反应10分钟，再在0℃下将化合物2(1.74g,17.8mmol,1.0当量)滴加至反应体系中，滴加完毕后保持0℃继续反应1小时，向反应体系中加入50mL水，得到一个混合的水相，并用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取，合并有机相，有机相用水(3X 30mL)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物3(5.30g,99.2％)，LCMS(ESI)[M+H]:301。
[0030]步骤2、化合物4的合成
[0031]取25mL的茄形瓶，将化合物3(0.30g,1.0mmol)取入瓶中，常温下，将5.0mL甲醇和2.0mL水加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物3溶解至清澈，常温下将一水合氢氧化锂(0.04g,1.0mmol,1.0当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在20℃下搅拌反应过夜，耗时18小时，直接在45℃水浴下旋干所有溶剂便得到化合物4的粗品(0.34g,99％)，LCMS(ESI)[M+H]:318。
[0032]步骤3、化合物5的合成
[0033]取50mL的茄形瓶，将化合物4的粗品(0.34g,1.0mmol)取入瓶中，温下，将10.0mL乙酸乙酯和10.0mL氮氮二甲基甲酰胺加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物4溶解至分散，常温下将溴化苄(0.19g,1.1mmol,1.1当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在60℃下搅拌反应1.5小时，加入20.0mL水，用乙酸乙酯(3X 10mL)萃取，合并有机相，有机相用水(3X 15mL)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种8
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苄氧羰基
‑2‑
叔丁氧羰基
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2,5
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双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：步骤1：化合物1与化合物2在溶剂、碳酸钾作用下，在0℃～20℃反应1～4小时生成化合物3；步骤2：化合物3与氢氧化锂在10～30℃下反应4～18小时反应生成化合物4；步骤3：化合物4与溴化苄在50～60℃下，反应1～4小时反应得到生成化合物5；步骤4：化合物5与二甲亚砜、草酰氯发生斯文氧化反应得到生成6；步骤5：化合物6在镍催化下，在10～30℃下反应1～18小时氢化生成化合物7；反应式如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中所述溶剂选自氮氮二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者乙腈中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为1.0
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1.2当量，碳酸钾的摩尔当量为1.2
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1.5当量。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，张维，刘川，夏帅，窦登峰，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：