稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为GR调节剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为GR调节剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor，简称GR)是细胞核受体家族的成员，与盐皮质激素受体(MR)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)一起，属于细胞核受体家族中的类固醇激素受体一类。糖皮质激素通过激活GR来调控基因表达，调节多种细胞功能，如代谢、炎症、细胞生长和分化等。在生理上，糖皮质激素调节人类的糖代谢、蛋白质代谢和脂类代谢。病理因素导致的糖皮质激素过高会导致代谢紊乱，发育迟缓等，临床上成为库欣综合征(Cushing Syndrome，简称CS)；而因病理创伤或其他因素引起的糖皮质激素水平过低，则会导致阿狄森病，主要表现为焦虑、疲劳、肌肉关节疼痛和抑郁，有的病人会表现为严重抑郁。
[0003]由于对免疫反应的有效抑制作用，GR受体激动剂如类固醇类糖皮质激素在临床上被广泛用于自身免疫类疾病或者过敏的治疗。在免疫细胞恶性增殖的血液肿瘤中，类固醇类糖皮质激素也是组合疗法之一。
[0004]在实体瘤的治疗中，类固醇类糖皮质激素被批准治疗作为辅助治疗以减轻病人过敏，呕吐等症状，增强对化疗或者靶向治疗的耐受。但近几年来，越来越多的临床及学术研究表明，GR信号通路激活与多种实体瘤的进展、转移、耐药以及预后不良直接相关。
[0005]在去势抵抗性前列腺癌(castration
‑
resistant prostate cancer，简称CRPC)中，GR信号通路活化与恩杂鲁胺耐药直接相关。患者使用恩杂鲁胺后(>8周)，肿瘤组织内GR水平上调，并且对恩杂鲁胺响应较差。GR和AR在前列腺癌细胞中可共同调节一系列与前列腺癌进展相关基因，GR通路激活是前列腺癌细胞对AR抑制形成代偿作用。在体内药效模型上，GR基因敲除或者GR拮抗剂均可显著抑制体内肿瘤模型生长。
[0006]在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，简称TNBC)患者中，GR的表达水平和TNBC以及卵巢癌中生存率不佳有统计学显著相关性。GR信号通路活化与癌细胞转移以及对紫杉醇耐药相关。而以紫杉醇为主的化疗目前是治疗TNBC的主要手段。研究发现GR激动剂地塞米松介导的GR活化，导致了与化疗耐受以及肿瘤转移相关基因高表达，进而促进化疗耐受，以及TNBC肿瘤细胞的转移。使用GR拮抗剂可以增强化疗的敏感性，减少转移。
[0007]因此，靶向GR，用拮抗手段干扰其信号转导是一个新的肿瘤治疗手段。尤其在前列腺癌和乳腺癌中，其作用机制已被大量文献数据有效证实。
[0008]现已公开GR调节剂的专利申请包括WO2005087769A1、WO2012027702A1、WO2013177559A2和WO2015077530A1等。

技术实现思路

[0009]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0010][0011]其中：
[0012]为不存在或化学键；
[0013]R
4a
和R
4b
相同或不同，且各自独立地为烷基，或者R
4a
和R
4b
与相连的碳原子稠合形成环烷基或杂环基；
[0014]L1和L2相同或不同，且各自独立地为化学键或选自氧原子、硫原子、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、亚烷基和杂亚烷基；
[0015]环A选自杂环基、芳基和杂芳基；
[0016]各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
5a
R
5b
、羟基、
‑
C(O)R6、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)NR
5a
R
5b
、
‑
S(O)
p
R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0017]或者，两个相邻的R1与环A稠合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0018]环B为芳基或杂芳基；
[0019]各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
5a
R
5b
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0020]环C为芳基或杂芳基；
[0021]各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
5a
R
5b
和羟基；
[0022]R6选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0023]R
5a
、R
5b
、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷
基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者R
5a
和R
5b
、R7和R8与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：为不存在或化学键；R
4a
和R
4b
相同或不同，且各自独立地为烷基，或者R
4a
和R
4b
与相连的碳原子稠合形成环烷基或杂环基；L1和L2相同或不同，且各自独立地选自化学键、氧原子、硫原子、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、亚烷基和杂亚烷基；环A选自杂环基、芳基和杂芳基；各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
5a
R
5b
、羟基、
‑
C(O)R6、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)NR
5a
R
5b
、
‑
S(O)
p
R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，两个相邻的R1与环A稠合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；环B为芳基或杂芳基；各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
5a
R
5b
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环C为芳基或杂芳基；各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
5a
R
5b
和羟基；R6在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R
5a
、R
5b
、R7和R8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R
5a
和R
5b
与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者R7和R8与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；p为0、1或2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；且t为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
4a
和R
4b
相同或不同，且各自独立地为C1‑6烷基，或者R
4a
和R
4b
与相连的碳原子稠合形成3至6元环烷基。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为
‑
C(O)
‑
，且L2为
‑
S(O)2‑
。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)、通式(II
‑
1)或通式(II
‑
2)所示的化合物或其可药用的盐：2)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A、环B、环C、R1～R3、m、n和t如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)、通式(III
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李心，陈阳，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：