作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酰胺及其使用方法技术

本文描述了5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为5
‑
羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酰胺及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月13日提交的美国临时专利申请号62/934,997的优先权，该临时专利申请全文以引用方式并入本文。
[0003]联邦资助研究声明
[0004]本专利技术是在美国国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所授予的授权号2R44DK115254
‑
02A1的政府支持下进行的。政府享有本专利技术的某些权利。


[0005]本专利技术的实施方案涉及可用作5
‑
羟色胺受体7(5
‑
HT7)活性调节剂的新型化合物及其使用方法。实施方案还涉及可用于治疗与5
‑
羟色胺受体7活性失调相关的疾病的全新化学型。

技术介绍

[0006]血清素于20世纪40年代后期被发现并且存在于外周和中枢神经系统中[Physiol.Res,60(2011)15
‑
25；Psychopharmacology 213(2011)167
‑
169]。血清素或5
‑
羟色胺(5
‑
HT)是吲哚烷基胺基团的单胺神经递质，其作用于神经细胞的突触。已发现七个不同的血清素受体家族，并且基于序列相似性、信号转导偶联和药理学特征克隆了至少20个亚群。七个5
‑
HT受体家族命名为5
‑
HT1、5
‑
HT2、5
‑<br/>HT3、5
‑
HT4、5
‑
HT5、5
‑
HT6和5
‑
HT7，这些受体中的每一个继而具有亚族或亚群。已对所有七个家族的信号转导机制进行了研究，并且已知5
‑
HT1和5
‑
HT5受体的激活导致细胞内cAMP减少，而5
‑
HT2、5
‑
HT3、5
‑
HT4、5
‑
HT6和5
‑
HT7的激活导致细胞内IP3和DAG增加。脑中的5
‑
HT途径是CNS疾病领域中药物开发的重要靶标。神经递质与其G蛋白偶联受体结合，参与多种作用，包括认知、情绪、焦虑、注意力、食欲、心血管功能、血管收缩、睡眠(ACS Medicinal Chemistry Letters,2011,2,929
‑
932；Physiological Research,2011,60,15
‑
25)、炎性肠病(IBD)和肠炎(WO 2012058769，Khan,W.I.等人，Journal of Immunology,2013,190,4795
‑
4804)、癫痫、癫痫疾病(Epilepsy Research(2007)75,39)、药物成瘾和酒精成瘾(Hauser,S.R.等人，Frontiers in Neuroscience,2015,8,1
‑
9)等。
[0007]本文描述了5
‑
HT7受体的新的选择性调节剂。这些选择性化合物可用于治疗CNS和非CNS适应症。本文所述的化合物与其他受体相比，可以选择性靶向5
‑
HT7受体，和/或通过选择性靶向在某些组织或器官中表达的5
‑
HT7受体，从而可在5
‑
HT7调节剂的特定分配谱中具备有效选择性。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本专利技术的特征在于具有根据式(I
’
)的结构的化合物：
[0009][0010]包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
[0011]R
N1
’
为氢或C1‑
C7烷基；
[0012]R
1N
选自由以下组成的组：咪唑、噁唑、异噁唑和其中
[0013]每个R
4a
和R
4b
为氢或C1–
C7烷基；或R
4a
和R
4b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
[0014]R5选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C1–
C7烷氧基、C3–
C7环烷氧基、C1–
C7卤代烷基、C3–
C7环卤代烷基、C1–
C7卤代烷氧基、C3–
C7环卤代烷氧基、C6‑
C
10
芳基、5至10元杂芳基、CN、NR
8a
R
8b
、SO2R
8c
、NR
8d
SO2R
8e
、NR
8i
COOR
8j
、NHCONR
8f
、NR
8g
COR
8h
和
[0015]每个R
8a
、R
8b
、R
8d
、R
8g
和R
8i
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；或R
8a
和R
8b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
[0016]每个R
8c
、R
8e
、R
8f
和R
8h
为C1–
C7烷基或C3–
C7环烷基；
[0017]R
8j
选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C6‑
C
10
芳基以及5至10元杂芳基；或
[0018]当R
4a
和R
8a
均存在或R
4a
和R
8g
均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
[0019]R9选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；
[0020]每个R
AA
独立地为C1–
C7直链烷基；
[0021]每个R
2a
独立地为卤素、未取代的C1‑
C7烷基、C1‑
C7全卤代烷基、未取代的C1‑
C7烷氧基、C1‑
C7全卤代烷氧基或CN；
[0022]a为0、1或2；
[0023]aa为0、1或2；
[0024]y1为0、1或2；并且
[0025]其中当R5是未取代的C1–
C7烷基或未取代的C3–
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有根据式(I
’
)的结构的化合物，包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：R
N1
’
为氢或C1‑
C7烷基；R
1N
选自由以下组成的组：咪唑、噁唑、异噁唑、和其中每个R
4a
和R
4b
为氢或C1–
C7烷基；或R
4a
和R
4b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；R5选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C1–
C7烷氧基、C3–
C7环烷氧基、C1–
C7卤代烷基、C3–
C7环卤代烷基、C1–
C7卤代烷氧基、C3–
C7环卤代烷氧基、C6‑
C
10
芳基、5至10元杂芳基、CN、NR
8a
R
8b
、SO2R
8c
、NR
8d
SO2R
8e
、NR
8i
COOR
8j
、NHCONR
8f
、NR
8g
COR
8h
和每个R
8a
、R
8b
、R
8d
、R
8g
和R
8i
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；或R
8a
和R
8b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；每个R
8c
、R
8e
、R
8f
和R
8h
为C1–
C7烷基或C3–
C7环烷基；R
8j
选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C6‑
C
10
芳基以及5至10元杂芳基；或当R
4a
和R
8a
均存在或R
4a
和R
8g
均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；R9选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；每个R
AA
独立地为C1–
C7直链烷基；每个R
2a
独立地为卤素、未取代的C1‑
C7烷基、C1‑
C7全卤代烷基、未取代的C1‑
C7烷氧基、C1‑
C7全卤代烷氧基或CN；a为0、1或2；aa为0、1或2；y1为0、1或2；并且其中当R5是未取代的C1–
C7烷基或未取代的C3–
C7环烷基并且R
N1
为氢时，则aa为1或2。2.一种具有根据式(I
’‑
N)的结构的化合物，
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：R
N1
’
为氢或C1‑
C7烷基；R
1N
‑
N
选自由以下组成的组：C6‑
C
10
杂芳基、五至十元杂芳基、其中每个R
4a
和R
4b
为氢或C1–
C7烷基；或R
4a
和R
4b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；R5选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C1–
C7烷氧基、C3–
C7环烷氧基、C1–
C7卤代烷基、C3–
C7环卤代烷基、C1–
C7卤代烷氧基、C3–
C7环卤代烷氧基、C6‑
C
10
芳基、5至10元杂芳基、CN、NR
8a
R
8b
、SO2R
8c
、NR
8d
SO2R
8e
、NR
8i
COOR
8j
、NHCONR
8f
、NR
8g
COR
8h
和每个R
8a
、R
8b
、R
8d
、R
8g
和R
8i
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；或R
8a
和R
8b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；每个R
8c
、R
8e
、R
8f
和R
8h
为C1–
C7烷基或C3–
C7环烷基；R
8j
选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C6‑
C
10
芳基以及5至10元杂芳基；或当R
4a
和R
8a
均存在或R
4a
和R
8g
均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；R9选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；R
11
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；每个R
AA
独立地为C1–
C7直链烷基；每个R
2a
独立地为卤素、未取代的C1‑
C7烷基、C1‑
C7全卤代烷基、未取代的C1‑
C7烷氧基、C1‑
C7全卤代烷氧基或CN；a为0、1或2；aa为0、1或2；y1为0、1或2；并且其中当R5是未取代的C1–
C7烷基或未取代的C3–
C7环烷基并且R
N1
为氢时，则aa为1或2。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有根据式(I
’‑
1)的结构，
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有根据式(I
’‑
2)的结构，包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。5.根据权利要求2所述的化合物，其具有根据式(I
’‑
3)的结构，包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R
1N
为：其中每个R
8a
和R
8b
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；或R
8a
和R
8b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；7.根据权利要求1所述的化合物，其中R
1N
为：
其中R
8j
选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C6‑
C
10
芳基以及5至10元杂芳基；其中R
8h
是未取代的C1‑
C7烷基；或者8.根据权利要求1所述的化合物，其中R
1N
为：其中每个R
8a
和R
8b
独立地为H或未取代的C1‑
C7烷基；其中R
8d
独立地为H或未取代的C1‑
C7烷基，并且R
8e
是未取代的C1‑
C7烷基；其中R
4a
和R
8g
各自独立地为H或未取代的C1‑
C7烷基；并且R
8h
是未取代的C1‑
C7烷基；其中R
8h
是未取代的C1‑
C7烷基；其中每个R
8a
、R
8b
、和R
8g
独立地为H或未取代的C1‑
C7烷基，并且R
8h
是未取代的C1‑
C7烷基；其中R
8j
选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C6‑
C
10
芳基以及5至10元杂芳基；
其中每个R
8a
和R
8b
独立地为H或未取代的C1‑
C7烷基；烷基；其中R
8g
独立地为H或未取代的C1‑
C7烷基，并且R
8h
独立地是未取代的C1‑
C7烷基；或者9.根据权利要求1所述的化合物，其中R
1N
为：10.根据权利要求1所述的化合物，其中R
1N
为：
11.一种具有根据式(I”)的结构的化合物，包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：每个R
aa
和R
bb
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3‑
C7支链烷基；R
N1
’
为氢或C1‑
C7烷基；每个R
AA
独立地为C1–
C7直链烷基；每个R
2a
独立地为卤素、未取代的C1‑
C7烷基、C1‑
C7全卤代烷基、未取代的C1‑
C7烷氧基、C1‑
C7全卤代烷氧基或CN；a为0、1或2；aa为0、1或2；并且其中当R
N1
’
为氢时，则aa为1或2。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R
N1
’
为C1‑
C7烷基。13.根据权利要求11或12述的化合物，其中R
aa
和R
bb
各自为乙基。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中aa为0或1。15.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中aa为1或2，并且每个R
AA
为甲基。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中a为1或2。17.根据权利要求16所述的化合物，其中每个R
2a
独立地为卤素。18.根据权利要求17所述的化合物，其中每个R
2a
独立地为
–
F或
–
Cl。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中2
‑
吡咯烷酮的C5碳具有(R)
‑
构型。20.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中2
‑
吡咯烷酮的C5碳具有(S)
‑
构型。21.一种具有根据式(I)的结构的化合物：包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
每个R
a
和R
b
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3‑
C7支链烷基；或R
a
和R
b
与它们所结合的原子合在一起形成碳环，其具有3至7个环原子，任选地包含双键；或R
a
和R
b
与它们所结合的原子合在一起形成具有6
‑
8个环原子的环，所述环包含选自O、S、SO、SO2和NR1的部分；R
N1
为C1‑
C7烷基、C6‑
C
10
芳基或五至十元杂芳基；A1选自由以下组成的组：R1为C6‑
C
10
芳基、五至六元杂芳基环、极性酰基或极性磺酰基；R2选自由以下组成的组：6至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及R3为6至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；R
A
选自由以下组成的组：C1–
C7直链烷基、C3–
C7支链烷基、C3–
C7环烷基、C1–
C7直链烷氧基、C3–
C7支链烷氧基、C3–
C7环烷氧基、芳氧基、C1–
C7直链卤代烷基、C3–
C7支链卤代烷基、C3–
C7环卤代烷基、C2–
C7烯基、C2–
C7环烯基、C2–
C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–
C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–
C7烷硫基、芳硫基、C1–
C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–
C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–
C7酰基氨基、单
‑
或二
‑
C1–
C7烷基氨基、C3–
C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–
C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；aa为0、1或2；m为1、2或3；并且n为1、2、3或4。22.根据权利要求21所述的化合物，其中每个R
a
和R
b
为甲基或乙基或R
a
和R
b
结合形成未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环烷基。23.一种具有根据式(II)的结构的化合物：包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：R
N2
为氢、C1‑
C7烷基、C6‑
C
10
芳基或五至十元杂芳基；A2选自由以下组成的组：R1为C6‑
C
10
芳基、五至六元杂芳基环、极性酰基或极性磺酰基；R2选自由以下组成的组：6至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及R3为6至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；R
A
选自由以下组成的组：C1–
C7直链烷基、C3–
C7支链烷基、C3–
C7环烷基、C1–
C7直链烷氧
基、C3–
C7支链烷氧基、C3–
C7环烷氧基、芳氧基、C1–
C7直链卤代烷基、C3–
C7支链卤代烷基、C3–
C7环卤代烷基、C2–
C7烯基、C2–
C7环烯基、C2–
C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代，硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–
C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–
C7烷硫基、芳硫基、C1–
C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–
C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–
C7酰基氨基、单
‑
或二
‑
C1–
C7烷基氨基、C3–
C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–
C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；aa为0、1或2；m为1、2或3；并且n为1、2、3或4。24.根据权利要求23所述的化合物，其中R
N2
为氢。25.根据权利要求21
–
24中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和并且R3选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基和吲哚基。26.根据权利要求21
‑
25中任一项所述的化合物，其中R2为被0
‑
3个取代基取代的苯基，或为其中R2为被0
‑
3个取代基取代的苯基。27.根据权利要求21和23
‑
26中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：咪唑、噁唑、异噁唑、唑、噁唑、异噁唑、唑、噁唑、异噁唑、其中每个R
4a
,R
4b
,R
4c
,R
6a
,R
6b
和R
6c
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；或R
4a
和R
4b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；或R
6a
和R
6b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；每个R
4d
和R
6d
选自由以下组成的组：苯基、苄基、吡啶基、
‑
CH2(吡啶基)、咪唑和
–
CH2(咪唑)；R5选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C1–
C7烷氧基、C3–
C7环烷氧基、C1–
C7卤代烷基、C3–
C7环卤代烷基、C1–
C7卤代烷氧基、C3–
C7环卤代烷氧基、C6‑
C
10
芳基、5至10元杂芳基、CN、NR
8a
R
8b
、SO2R
8c
、NR
8d
SO2R
8e
、NR
8i
COOR
8j
、NHCONR
8f
、NR
8g
COR
8h
和
R7选自由以下组成的组：C1–
C7烷基、C3–
C7环烷基、C1–
C7烷氧基、C3–
C7环烷氧基、C1–
C7卤代烷基、C3–
C7环卤代烷基、C1–
C7卤代烷氧基、C3–
C7环卤代烷氧基、C6‑
C
10
芳基、5至10元杂芳基、CN、NR
8a
R
8b
、SO2R
8c
、NR
8d
SO2R
8e
、NHCONR
8f
；每个R
8a
、R
8b
、R
8d
、R
8g
和R
8i
选自由以下组成的组：氢、C1–
C7烷基和C3–
C7环烷基；或R
8a
和R
8b
任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；每个R
8c
、R
8e

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：普莱韦蒂克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：