一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用制造技术

本申请公开了一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用，属于医药中间体技术领域。从Coreylactone出发，通过5

【技术实现步骤摘要】
一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学制备
，具体涉及前列腺素新颖大环内酯的设计、制备及其应用。

技术介绍

[0002]前列腺素(prostaglandins，简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物，存在于几乎所有哺乳动物组织中，在生殖、消化、呼吸和心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病理过程。
[0003]Org.Biomol.Chem.2017,15,6281
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6301描述了PGs结构特征：具有一个五元脂环及两个侧链，上侧链α通常有7个碳酸、下侧链ω有8个碳组成20碳不饱和脂肪酸及其类似物，结构式表示如下：
[0004][0005]PGs最早由美国学者Von Eluer在1930年发现并命名，1962年Bergstorm提取出两种PG纯品(PGFl和PGF2)并确定其化学结构；1969年Willis首次提出PGs是体内一种炎症介质后，相关各种生理和药理活性得以深入研究。
[0006]前列腺素天然来源少，提取困难，体内代谢迅速，稳定性差等缺点，科学家基于天然前列腺素的高活性，结构新颖性以及其不稳定性等特点，相继改造并合成了一系列前列腺素类似物，以满足临床需求。Nat.Chem.2021,13,692
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697报道截止2019末为止，超过20种前列腺类似物进入市场，其中不乏超过十亿美元的比马前列素Bimatoprost，充分显示其在制药工业的重要性和独特价值，具体结构式如下：
[0007]目前，基于现有已发表文献或公开专利，前列腺素的制备方法大致分为两大类：
[0008]方法一：利用Corey lactone/通过Wittig
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Horner反应，构建下侧链ω，得到相应中间体1，接着DIBAL
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H还原内酯/Wittig反应，得到上侧链α。根据不同目标分子，将羧基变成相应乙酰胺、甲酯或异丙酯等(参考WO02096898、EP1886992、EP2143712、JP2012246301、US6720438、US2008033176、WO2010097672和US7582779)，采用反应方程式表示如下：
[0009][0010]J.Org.Chem.2008,73,7213
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7218报道了采用化合物4和手性烯丙醇5，在Grubbs催化剂存在下分子间RCM，得到了前列腺素15(R)
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Me
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PGD2；反应方程式表示如下：
[0011][0012]EP2837621同样以Corey Lactone为原料，按照文献操作得到化合物7，接着Wittig反应得到中间体8，然后Corey
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Nicolaou酯化得到十元环内酯9，利用其形成大环而具有易结晶的特点，多次重结晶除去Wittig反应而不可避免生成的3～8％5,6
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双键反式异构体以及15位R异构体，从而得到高纯度Travoprost；反应方程式表示如下：
[0013][0014]方法二：基于不对称合成构建四个手性中心五元环，该方式极具挑战性。WO0209034和US2009259058报道了以下合成策略：
[0015]WO2011008756以手性五元环烯酮化合物15为起始原料，采用二烷基铜锂实现侧链手性构建得到中间体16，接着在Grubbs催化剂下分子内RCM反应实现了上侧链α关环，得到Travoprost；反应方程式表示如下：
[0016][0017]Nature,2012,489,278
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281报道了前列素的制备路线：以二醛19为原料，利用手性脯氨酸诱导得到中间体20，接着醚化与二烷基铜锂22偶联反应，接着氧化/还原后得到中间体24，从而实现多前列腺素25制备；反应方程式表示如下：
[0018][0019]Nat.Chem.2021,13,692
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697报道了不对称氢化方式构建五元环的方法。从烯酮26
开始，不对称还原得到中间体27，接着采用原创性方法得到前列腺素内酯30，然后利用分子间Olefin Cross Metathesis反应，构建下侧链ω，最后经过Wittig反应上侧链α，从而实现了前列腺素33等类似物的制备；反应方程式表示如下：
[0020][0021]综合上述现有技术方法，既有基于经典Corey Lactone路线，也有充满创造性不对称合成路线，更进一步丰富了前列腺素合成方法。前述开创性策略可制备各种前列腺素，然而从制药工业角度而言，一般都是从Corey lactone为起始物料基于两点：Corey lactone工业制备工艺经过多年的优化、改进和提高，其生产成本大大降低，市售价格可接受度得到了市场接受；另一方面，复杂五元环中的四个相邻手性中心已经完美构建并确立，给后续相应前列腺素的质量提供了充分保证。
[0022]通过对比全球销量比较好PGs类似物文献调研，发现大部分都是具有上侧链α为7个碳的羧酸或羧酸酯，同时在5/6位具有一个顺式双键烯烃。然而对于具有上侧链顺式双键结构和Corey环手性特征，且能更好匹配前列系列化合物的更高级中间体(十元环内酯)仍需进一步开发。

技术实现思路

[0023]为了解决上述技术问题，本申请公开了具有新颖结构前列腺素大环内酯中间体A、B、C、D或E。从Corey lactone出发，通过5
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7步转化，得到中间体A
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E，从大大缩短了后续偶联反应步骤，同时将目前工艺中难以去除5,6
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双键反式异构体提前规避，经过这种高效节约化和规模化的生产，给PGs制药工业效率和效益带来了明显提升。
[0024]从共同中间体A
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E出发，还成功地运用到Carboprost和Travoprost产品的制备中，同时也推广至Bimatoprost、Tafluprost、Latanprost和
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Dinoprostone等PGF2a的制备。从该类型新颖大环内酯出发，大大缩短了规模生产路线，提高了制备效率，从而增强了产品的竞争力。
[0025]本专利技术所述前列腺素大环内酯A
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E，结构通式表示如下：
[0026]本专利技术还提供了前列腺素大环内酯A
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E的制备方法，包括如下步骤：
[0027]1、前列腺素大环内酯A的制备方法：以Corey lactone为起始物料，伯醇保护后，得到中间体34；接着DIBAL
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H还原得到半缩醛35，然后与磷盐CBPBr反应得到中间体36；通过大环内酯关环得到双保护关键中间体A；采用反应方程式表示如下：
[0028][0029]P1选自H、Ac、Bz、Pbz、TBS、TES、TBDPS或THP；P2选自THP、TBS、TES、TBDPS、Tr或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.前列腺素大环内酯A
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E，结构通式表示如下：P1选自H、Ac、Bz、Pbz、TBS、TES、TBDPS或THP；P2选自THP、TBS、TES、TBDPS、Tr或DMTr。2.如权利要求1所述前列腺素大环内酯A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以Corey lactone为起始物料，伯醇保护后，得到中间体34；接着DIBAL
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H还原得到半缩醛35，然后与磷盐CBPBr反应得到中间体36；通过大环内酯关环得到双保护关键中间体A；采用反应方程式表示如下：P1选自H、Ac、Bz、Pbz、TBS、TES、TBDPS或THP；P2选自THP、TBS、TES、TBDPS、Tr或DMTr。3.如权利要求1所述前列腺素大环内酯B
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E的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：采用权利要求2所述方法制备得到大环内酯A；接着大环内酯A选择性脱伯醇保护得到中间体B，接着氧化反应得到中间体醛C；中间体醛C再与三苯基磷溴甲烷盐Wittig反应得到末端烯烃D；中间体B氢化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王方道，王猛，王东，
申请(专利权)人：上海彩迩文生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：