一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法。其技术要点如下，包括如下组分：地夸磷索钠0.3~2.0g，聚卡波非0.1~0.5g，金属离子螯合剂0.01~0.1g，泊洛沙姆0.01~0.1g，羟丙甲纤维素0.1~0.5g，渗透压调节剂0.01~1g和水50~100mL。本发明专利技术通过在制备方法中对用水量和加热温度的精确控制，使聚卡波非与羟丙甲纤维素之间能够形成网络互穿的三维结构，提高药物组合物的眼部停留时间的同时，兼顾了患者的顺应性。应性。

【技术实现步骤摘要】
一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]地夸磷索钠为白色结晶性粉末，在水中极易溶解，乙醇中几乎不溶，在25℃/33％RH条件以上具有吸湿性，其用于经诊断为伴随泪液异常的角膜上皮损伤的干眼症，作用于角膜上皮、结膜上皮和结膜杯细胞膜上的P2Y2受体，增加结膜上皮和结膜杯状细胞中细胞内钙离子的浓度，并表现出促进水和粘蛋白分泌的作用。此外，它还具有促进角膜上皮中膜粘蛋白的表达和产生的作用。日本参天制药株式会社开发并研制了地夸磷索钠滴眼液并于2010年04月16日在日本上市，2017年10月20日在中国进口，其在临床上使用方式为每只眼睛每次滴1滴，每天6次。生物利用率低，使用极为频繁，患者顺应性差。
[0003]为了减少给药次数，延长滴眼液在眼部停留时间，在滴眼液中加入提高黏度的黏度调节剂，是现有技术中较为主流的方案。黏度调节剂可分为pH敏感型黏度调节剂和温度敏感型黏度调节剂。而温度敏感型黏度调节剂，在滴眼液接触到眼部时，由于温度的变化而黏度提高，这个过程，会使患者的顺应性变差，而加入pH黏度调节剂，则需要加入羟丙甲纤维素等辅助调节剂来平衡pH。
[0004]但是羟丙甲纤维素不易分散，且其他物料也很难在羟丙甲纤维素中分散开，造成药效下降。
[0005]有鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术人基于从事此类材料多年丰富经验及专业知识，配合理论分析，加以研究创新，开发一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的是提供一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物，通过羟丙甲纤维素和聚卡波非的复配使用，调节适度的黏度，使药物在眼内停留时间长，给药次数少，且顺应性强。
[0007]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0008]本专利技术提供的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物，包括如下组分：地夸磷索钠0.3～2.0g，聚卡波非0.1～0.5g，金属离子螯合剂0.01～0.1g，泊洛沙姆0.01～0.1g，羟丙甲纤维素0.1～0.5g，渗透压调节剂0.01～1g和水50～100mL。
[0009]本专利技术黏度调节剂纤维素类聚合物优选为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素，进一步增加药物在眼部的滞留时间。
[0010]本专利技术提供的缓释胶基质为丙烯酸类聚合物类、典型地为聚卡波非以协助增加地夸磷索钠黏附性，该类缓释基质为pH值依赖型凝胶，随着pH值升高，而逐渐从溶液状态变成凝胶状，将其加入到本专利技术的技术方案中，能够使其在转变为凝胶时，与羟丙甲纤维素形成
三维的网络互穿结构，提高了凝胶的柔韧性，进一步增加药物在眼部的滞留时间的同时提高了患者的顺应性。
[0011]进一步的，金属离子螯合剂为依地酸二钠。金属离子螯合剂采用依地酸二钠，提高组合物的稳定性。
[0012]进一步的，渗透压调节剂为硼酸、氯化钠和甘露醇的混合物。渗透压调节剂为硼酸、氯化钠和甘露醇的混合物；能够调节渗透压摩尔浓度为260～330mOsm/kg。
[0013]本专利技术的第二个目的是提供一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物的制备方法，解决了物料在羟丙甲纤维素中的分散性差的问题，使物料的溶解更加充分，大幅提高了组合物的药效。
[0014]本专利技术的上述技术目的是通过下述技术方案实现的：
[0015]本专利技术提供的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物的制备方法，包括如下操作步骤：
[0016]S1、取部分水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；
[0017]S2、取部分水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；
[0018]S3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；
[0019]S4、将混合液加热，向混合液中加入地夸磷索钠、金属离子螯合剂、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；
[0020]S5、采用NaOH将步骤S4得到的混合溶液的pH值调至6.8～7.8，过滤；
[0021]S6、对步骤S5加水定容至50～100mL，灭菌，得到地夸磷索钠缓释药物组合物。
[0022]进一步的，步骤S1中水的温度为T1＝40～60℃。
[0023]进一步的，步骤S2中水的温度为T2＝40～80℃。
[0024]进一步的，步骤S1中用水量与总水量的比值为a；由聚卡波非的加入量确定，具体为a的数值与聚卡波非的加入量的数值相等。采用这个定量方式，是由于聚卡波非在水中完全溶胀能力较差。
[0025]进一步的，步骤S2中用水量与总水量的比值为b；步骤S2中用水量由羟丙甲纤维素的加入量和步骤S1中的用水量共同确定，具体为步骤S2中用水量是a与1
‑
羟丙甲纤维素的加入量的值的乘积。由于制备方法中，需要将羟丙甲纤维素溶液和聚卡波非溶液混合在一起，因此本专利技术中，采用聚卡波非的需水量和羟丙甲纤维素的加入量共同决定羟丙甲纤维素的需水量。
[0026]进一步的，步骤S3中的加热温度T3满足以下公式：
[0027][0028]其中，a、b为常数；T1和T2分别为步骤S1和步骤S2中水的温度，单位为℃。
[0029]由于羟丙甲纤维素的溶胀较难，因此需要较高的温度，而聚卡波非若溶胀温度过高，则会导致黏度提升，进而导致药物在黏度过高的溶液中分散不均匀，因此聚卡波非与羟丙甲纤维素的溶胀温度差异较大，当两者混合后，温度的下降会导致羟丙甲纤维素向凝胶态转变，不利于后续的物料溶解，且聚卡波非和羟丙甲纤维素的互溶则需要更高的温度，需要在两者混合后进行加热，否则会最缓释效果造成不良影响，且若温度过高或过低均无法使两者共同互溶产生三维的网络互穿结构。
[0030]因此本专利技术中，对聚卡波非和羟丙甲纤维素的混合液进行加热，促使聚卡波非和羟丙甲纤维素互溶，同时降低体系黏度，使物料充分分散在聚卡波非和羟丙甲纤维素的互溶液中。
[0031]采用上述公式计算，能够在不升高聚卡波非的黏度的情况下，降低羟丙甲纤维素的黏度，从而获得上述技术效果。
[0032]进一步的，NaOH的物质的量浓度为5mol/L。
[0033]由于聚卡波非的pH值较低，加入氢氧化钠后，能够使溶液pH值升高，从而使聚卡波非的黏度升高，提高药物组合物的整体粘度到3000mpa
·
s左右，成为无色澄明黏稠液体，能够滴在手上缓慢滑落，既延长了药物停留时间，又兼顾了患者顺应性。
[0034]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
[0035]本专利技术涉及用于治疗干眼症组合物，该组合物可延长药物在眼内的停留时间，提高药物在眼中的生物利用，有利于药物发挥疗效，减少给药次数。本专利技术通过在制备方法中对用水量和加热温度的精确控制，使聚卡波非与羟丙甲纤维素之间能够形成网络互穿的三维结构，提高药物组合物的眼部停留时间的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物，其特征在于，包括如下组分：地夸磷索钠0.3～2.0g，聚卡波非0.1～0.5g，金属离子螯合剂0.01～0.1g，泊洛沙姆0.01～0.1g，羟丙甲纤维素0.1～0.5g，渗透压调节剂0.01～1g和水50～100mL。2.根据权利要求1所述的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物，其特征在于，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠。3.根据权利要求1所述的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为硼酸、氯化钠和甘露醇的混合物。4.根据权利要求1～3任意一项所述的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：S1、取部分水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；S2、取部分水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；S3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；S4、将混合液加热，向混合液中加入地夸磷索钠、金属离子螯合剂、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；S5、采用NaOH将步骤S4得到的混合溶液的pH值调至6.8～7.8，过滤；S6、对步骤S5加水定容至50～100mL，灭菌，得到所述地夸磷索钠缓释药物组合物。5.根据权利要求4所...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄迎春，杨露，黄小丽，印晓梅，
申请(专利权)人：南京恒道医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：