一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶及其制备方法，属于生物制药技术领域。其中，所述制备方法包括以下步骤：将凝胶填充剂溶解于海藻酸钠溶液中，充分溶解后，依次滴加锌胰岛素六聚体溶液和氯化锌盐酸溶液，滴加完全后，搅拌形成凝胶，即可。本发明专利技术以锌胰岛素六聚体代替胰岛素，并通过电荷吸附作用包埋于海藻酸锌凝胶体系，并利用凝胶填充剂减小海藻酸锌水凝胶的网状孔径，提高锌胰岛素六聚体稳定性和存储性，极大提高胰岛素的生物利用度。且本发明专利技术公开制备方法简单，使用天然生物材料，避免有毒有害化学试剂，胰岛素的载药效率高，较好地保护胰岛素不受肠胃道消化液的破坏，在肠胃中缓释效果好，缓释后生物活性不发生改变景。景。景。

【技术实现步骤摘要】
一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物制药
，具体地，涉及一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶及其制备方法。

技术介绍

[0002]口服给药途径是一种无创给药途径，口服胰岛素可以模仿内源性胰岛素的药代动力学特征。此外，口服胰岛素可以克服通过胰岛素注射和胰岛素泵疗法治疗1型糖尿病和2型糖尿病患者的相关问题。然而，口服胰岛素发挥作用需要克服酶屏障(导致胰岛素快速降解)和渗透屏障(限制小肠对胰岛素的吸收)。为了实现有效的口服胰岛素递送，已经提出了几种策略，包括吸收增强剂、酶抑制剂、肠涂层胶和纳米颗粒。然而，目前依然缺乏有效的口服胰岛素递送体系。
[0003]胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是体内唯一能降低血糖的激素，能促进全身的细胞对葡萄糖的利用度，还能抑制糖原分解和糖异生作用。在一般条件下，胰岛素单体是胰岛素的活性形式，但它容易被胃和肠液中的酶降解破坏，并形成淀粉样纤维，从而降低生物活性和刺激免疫原性。与胰岛素单体不同，锌离子(Zn
2+)
与胰岛素形成稳定胰岛素六聚体(Zn
‑
INS)，对胰蛋白酶的酶降解抵抗力更强，不发生降解。在药物配方中，胰岛素通常与锌离子络合，以六聚体的形式存在。锌也被用于开发基于纳米颗粒的口服胰岛素递送体系。因此，与胰岛素单体相比，锌胰岛素六聚体更加稳定，不易被分解，是口服胰岛素的理想药物制剂。
[0004]水凝胶作为一种功能聚合物，由于其良好的生物相容性和安全性，在药物的受控释放、基因转移和组织工程等领域具有良好的应用前景。水凝胶可分为两种类型：合成水凝胶和天然水凝胶。合成水凝胶常用的高分子是聚丙烯酸及其衍生物、聚丙酸及其衍生物，虽然具有良好的稳定性，但其生物降解和生物相容性较弱，并可能对人体的产生一定的毒副作用，从而在一定程度上限制了其在控制缓释药物方面的应用。天然类水凝胶的原料主要包括壳聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉等。这些天然多糖具有良好的生物相容性和生物降解性，且价格便宜、易获得，可以通过物理或化学方法形成凝胶体系。水凝胶具有三维网络结构，不仅为外用药物提供了足够的空间，而且可以控制缓释。所以水凝胶微粒所含有的高分子物质可以跟水分子结合，使水凝胶具有强大的持水能力，使许多水凝胶生物分子能够在系统中长期固定。
[0005]海藻酸钠可以从褐藻类的海带或马尾藻中提取获得，其分子链由β
‑
D
‑
甘露糖醛酸和α
‑
L
‑
古洛糖醛酸连接而成。海藻酸钠的水溶液黏度较高，已被广泛用作食品的增稠剂、稳定剂、乳化剂等。海藻酸钠在酸性条件下电离度降低，亲水性降低，分子链收缩，当pH值升高时，亲水性增加，分子链呈扩展状态。因此，海藻酸钠具有明显的pH相应性。海藻酸钠与Ca
2+
，Zn
2+
等二价阳离子交联形成网络结构，形成水凝胶。海藻酸凝胶的形成条件温和，可避免药物、蛋白质、细胞、酶等敏感物质的失活。由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在食品工业和
医药领域得到了广泛应用。
[0006]以海藻酸凝胶作为递送体系用于胰岛素口服给药，具有显著的优势和应用前景，目前基于海藻酸凝胶体系的口服胰岛素凝胶递送体系较少，因此有必要研究开发高效稳定的口服胰岛素纳米递送体系。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶，以解决
技术介绍
中的问题。
[0008]一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶及其制备方法，用以解决胰岛素口服给药胰岛素易被降解，生物活性低的技术问题。且本专利技术提供的制备方法为离子凝胶法和电荷吸附法，制备过程简单，无有毒有害试剂材料，胰岛素稳定性高，胰岛素的高级结构和生物活性稳定，缓释效果好，控制血糖时间长，应用前景广阔。
[0009]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0010]一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶，包括以下步骤制成：
[0011]将凝胶填充剂溶解于海藻酸钠溶液中，充分溶解后，依次滴加锌胰岛素六聚体溶液和氯化锌溶液，滴加完全后，搅拌形成凝胶，即可。
[0012]进一步地，所述凝胶填充剂与海藻酸钠的质量比为10:5
‑
9，优先质量比为10:6
‑
8。
[0013]进一步地，所述凝胶填充剂为麦芽糊精或β
‑
环糊精。
[0014]进一步地，氯化锌和海藻酸钠添加的重量比为1:6。
[0015]进一步地，锌胰岛素六聚体占水凝胶的重量比为1:10
‑
200，可根据实际需要的浓度进行调整。
[0016]进一步地，所述锌胰岛素六聚体通过以下步骤制成：
[0017]磁力搅拌下，同时将胰岛素溶液和氯化锌溶液缓慢滴加到磷酸盐缓冲溶液(PBS pH7.4)中，搅拌反应60min，获得锌胰岛素六聚体，其中，胰岛素和氯化锌的摩尔比为1∶9。
[0018]进一步地，所述胰岛素溶液通过以下步骤制成：将胰岛素溶解于稀盐酸或超纯水，磷酸盐缓冲液，DMSO中，溶剂优选稀盐酸(pH 2.0)。
[0019]进一步地，胰岛素溶液中胰岛素的浓度为1
‑
2mg/mL，优选2mg/mL。
[0020]进一步地，氯化锌溶液包括以下步骤制成：将氯化锌溶解于超纯水，磷酸盐缓冲液，DMSO，稀盐酸。
[0021]进一步地，溶剂优选稀盐酸(pH 4.7)。
[0022]进一步地，所述氯化锌溶液中氯化锌的浓度为0.5
‑
2mg/mL，优选2mg/mL。
[0023]与现有技术相比，本专利技术具有的优势如下：
[0024]1、本专利技术采用原料均为天然生物材料，生物相容性高，采用制备方法温和，无有毒有害试剂，绿色环保，不涉及大型精密仪器，对于仪器设备的要求较低；
[0025]2、本专利技术使用锌胰岛素六聚体替代胰岛素，可以更好地保护胰岛素的生物活性，提高其稳定和生物利用度；
[0026]3、麦芽糊精或β
‑
环糊精的加入有利于水凝胶形成致密的网格结构。胰岛素能够成功地保留在水凝胶中，并在进入肠道后缓慢释放。制备的水凝胶显著提高了胰岛素对消化酶的稳定性。
[0027]4、制备的海藻酸锌作为锌胰岛素六聚体的载体，可以顺利通过胃消化液，胰岛素稳定性高，在肠道中促进胰岛素的释放，海藻酸锌凝胶体系对胰岛素具有很好地保护作用，提高胰岛素的生物利用度，具有较高的降血糖效果。
[0028]5、本专利技术制备出了一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶，患者可口服给药，与注射相比，患者的痛苦小，不需要多次给药，血糖控制平稳；且本专利技术纳米粒溶液降糖效果好，降糖持续时间长，效果显著，胰岛素生物利用度高。
附图说明
[0029]下面结合附图对本专利技术作进一步的说明。
[0030]图1实施例3中的透视电镜本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将凝胶填充剂溶解于海藻酸钠溶液中，溶解后，依次滴加锌胰岛素六聚体溶液和氯化锌溶液，滴加完全后，搅拌形成凝胶，即可。2.根据权利要求1所述的一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶的制备方法：其特征在于，所述凝胶填充剂与海藻酸钠的质量比为10:5
‑
9。3.根据权利要求1所述的一种口服胰岛素的海藻酸锌凝胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李井雷，吴海山，国婷，程浩然，南剑，张温清，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：