一种奥沙西泮的制备方法技术

本发明专利技术属于物化学制备领域，公开了一种奥沙西泮的制备方法。本申请公开的奥沙西泮制备工艺，在不改变起始物料的情况下，通过三步反应，总收率可达70％，反应在温和条件下进行，减少了能源消耗，降低成本；合成路线短，后处理方便，减少了环境污染，使得本发明专利技术更符合低毒，低污染的绿色合成要求。污染的绿色合成要求。

【技术实现步骤摘要】
一种奥沙西泮的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学制备领域，具体涉及奥沙西泮的制备方法。

技术介绍

[0002]奥沙西泮属于短中效苯二氮类药物，通过作用于中枢神经系统苯二氮受体，加强 中枢抑制性神经递质GABA与GABAA受体结合，增强GABA系统的活性。奥沙西泮用于 治疗焦虑障碍的常见症状(焦虑、躁动、入睡困难)；与抗抑郁药合用，治疗有上述症状的抑 郁；用于妄想症、精神错乱和急性酒精戒断综合征。通过对奥沙西泮合成路线和工艺查询结 果的整理，同时参考劳拉西泮和氯甲西泮以及有关苯二氮杂的合成路线，整理了奥沙西泮 合成的现有技术：
[0003]现有技术1：参考劳拉西泮(淮海工学院学报，2005,Vol.4,No.3)和氯甲西泮(药学研究， 2017，Vol.36,No.8)以及苯二氮杂类化合物的合成路线，如(1)：以化合物2为起始物料， 先得到肟化合物7，经过合环、扩环、乙酰氧基化(Polonovski reaction)、水解等六步得到 奥沙西泮。这条路线的合环和扩环反应导致大量杂质，需要色谱柱纯化，不适合工业化生产。
[0004][0005]现有技术2：文献(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2006,339)报道另一条路线，如(2)：化合 物7在pH 11
‑
14的醇溶液中直接得到奥沙西泮，收率59.8％，总收率50.8％，这条路线我们 尝试后，收率极低，纯化困难。
[0006][0007]现有技术3：文献(Org.Process Res.Dev,2006,10,1192
‑
1198)报道以化合物2为起始物 料，通过两步缩合得到七元环化合物4，化合物4氧化得到氮氧化物5，化合物5通过Polonovskireaction得到化合物9。此路线化合物5的合成，氧化收率只有50％(J.Org.Chem，1962,562)， 不容易纯化，总收率不到30％，同时使用危险试剂过氧乙酸，不利于工业生产。如(3)。
[0008][0009]现有技术4：文献(Org.Process Res.Dev,2006,10,1192
‑
1198)同时报道了化合物4直接 在过硫酸盐和碘的存下乙酰氧化得到化合物9，乙酰氧基化反应收率60％左右，放大后有大 量杂质产生，影响产品质量；同时反应后处理会产生大量的废水，不符合环保要求。
[0010][0011]以上现有技术中合成合成奥沙西泮的工艺步骤均较长，产率也相对较低；因此目前急需 一种工艺简单，步骤短、收率高且适宜工业化生产的奥沙西泮制备方法。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于针对现有技术不足，提供一种工艺简单、产品纯度高、最终收率高、 适合于产业化的奥沙西泮的制备方法。
[0013]本专利技术公开了一种制备奥沙西泮的方法，包括以下步骤：
[0014]第一步：将化合物2与无机碱的丙酮溶液冷却至10℃
±
0℃，并在<15℃下加入氯乙酰氯， 加毕，室温反应2
‑
3小时。体系加水打浆，离心，固体干燥得到化合物3，收率95％
‑
98％。
[0015]第二步：化合物3与乌洛托品(HMTM)、乙酸铵在无水乙醇条件下回流4
‑
5小时。体系 加水打浆，离心，固体干燥得到去甲西泮，收率85％
‑
90％。
[0016]第三步：去甲西泮在有机碱活化下，与环丙烷试剂在反应溶剂中在一定反应温度下反应， 待反应完成后经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到奥沙西泮粗品，收率94％，按照常规工艺进 行活性炭精制后，纯度为99.8％，单杂小于0.1％。
[0017][0018]优选地，第一步反应中所述化合物2与氯乙酰氯投料比为1：(1.0～1.5)；
[0019]优选地，第一步反应中所述化合物2与无机碱的投料比为1：(0.5～1.0)。
[0020]优选地，第一步反应中无机碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾；
更 优选地，无机碱为碳酸钠。
[0021]优选地，第一步反应中所述化合物2与丙酮投料比为1：5V)；
[0022]优选地，第一步反应中所述化合物2与水投料比为1：(5V～15V)。优选地，第二步反 应中所述化合物3与HMTM投料比为1：(1.5～2.5)；
[0023]优选地，第二步反应中所述化合物3与乙酸铵投料比为1：(1.0～2.0)；
[0024]优选地，第二步反应中所述化合物3与乙醇投料比为1：5V)；
[0025]优选地，第二步反应中所述反应温度为80
‑
90℃；
[0026]优选地，第二步反应中所述化合物2与水投料比为1：(5V～10V)。
[0027]进一步地，第三步反应中，所述去甲西泮与环丙烷试剂的投料比为1：(1.1～1.5)；去甲 西泮与有机碱的投料比为1：(1.5～2.0)。
[0028]更进一步地，第三步反应中，所述环丙烷试剂为N
‑
磺酰基氧杂吖丙啶。
[0029]进一步地，第三步反应中，所述有机碱为二异丙基氨基锂(LDA)或叔丁醇钾；
[0030]优选地，第三步反应中，所述有机碱为叔丁醇钾。
[0031]进一步地，第三步反应中，所述反应溶剂为THF。
[0032]进一步地，第三步反应中，所述反应温度为
‑
45℃～0℃。
[0033]进一步地，第三步反应中，反应时间为1～2小时。
[0034]优选地，第三步反应中，反应后处理溶剂为乙酸乙酯。
[0035]优选地，第三步反应中，萃取液干燥后浓缩得到粗品，按照常规工艺进行活性炭精制后， 纯度为99.8％，单杂小于0.1％。
[0036]本专利技术带来的有益效果有：
[0037]1、本条路线只有三步反应，总收率70％，反应在温和条件下进行，减少了能源消耗，降 低成本；
[0038]2、在与现有技术中的合成路线相比，本申请的合成路线短，后处理方便，减少了环境污 染，使得本专利技术更符合低毒，低污染的绿色合成要求。
具体实施方式
[0039]以下将结合实施例对本专利技术作进一步的详细描述，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的 技术方案，并非对本专利技术的限制，凡依照本专利技术公开的内容所作的任何本领域的等同置换， 均属于本专利技术的保护范围。
[0040]本公开所用化学试剂可来自商业途径。
[0041]化合物的结构通过核磁共振(1HNMR与
13
CNMR)来确定的。
[0042]核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR 与
13
CNMR)的测定是用BrukerAVANCE
‑
800核磁仪，测定溶剂为二甲亚砜(DMSO
‑
d6)， 内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥沙西泮的制备方法，其特征在于，该方法为去甲西泮在有机碱活化下，与环丙烷试剂在反应溶剂中在一定反应温度下反应，反应完成后经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到奥沙西泮，其中，所述去甲西泮与环丙烷试剂的投料比为1：(1.1～1.5)；所述去甲西泮与有机碱的投料比为1：(1.5～2.0)。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述环丙烷试剂为N
‑
磺酰基氧杂吖丙啶。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱为二异丙基氨基锂或叔丁醇钾。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱为有机碱为叔丁醇钾。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为THF。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雨之，刘强，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：