制备苯并二氢吡喃化合物的工艺和中间体及其方法技术

本申请描述了合成钙敏感受体(CaSR)调节剂2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备苯并二氢吡喃化合物的工艺和中间体及其方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]该PCT申请要求于2020.01.17提交的印度临时专利申请号202021002110的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及取代的苯并二氢吡喃化合物(chroman compounds)和新中间体的合成，以及新中间体的用途。具体地，本专利技术涉及钙敏感受体(CaSR)调节剂2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸(2
‑
methyl
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(naphthalen
‑1‑
yl)ethyl)amino)methyl)chroman
‑4‑
yl)benzoic acid)、其中间体及其药学上可接受的盐的有效和安全合成。
[0004]参引合并
[0005]本文提到的所有美国专利、美国专利申请公开、外国专利、外国和PCT公开的申请、文章和其它文献、参考文献和公开文献，以及本文公布的任何专利或多个专利中引用的作为参考文献列出的所有那些，通过引用整体并入本文。所结合的信息是本申请的一部分，就像在本申请中重复了所有文本和其他内容一样，并且将被视为所提交的本申请的文本和内容的一部分。

技术介绍

[0006]以下包括对理解本专利技术有用的信息。不是承认本文具体地或隐含地引用的任何信息、出版物或文献对于所描述或要求保护的专利技术是现有技术或必不可少的。本文提及的所有出版物和专利都通过引用整体并入本文。
[0007]钙敏感受体是C类G蛋白偶联受体(GPCR)。它通过调节甲状旁腺激素的循环水平在维持生理血清离子钙(Ca
2+
)浓度中起主要作用。细胞胞外Ca
2+
(Ca
2+
o)是CaSR的主要生理配体。
[0008]称为钙化剂(calcimimetics)的正向变构调节剂的小分子，可调节并改善受体对已经存在的细胞外离子钙环境的敏感性并减少PTH分泌。这已被探索作为甲状旁腺功能亢进和与CaSR信号传导降低相关疾病的潜在疗法。西那卡塞(cinacalcet)是被美国食品和药品管理局(FDA)批准的第一个CaSR调节剂。
[0009]PCT国际专利申请公开号WO 2012/127388、WO 2012/120476、WO 2012/127385、WO 2012/069421、WO 2012/069419、WO 2012/069402、US 2011/0028452、WO 2010/150837、WO 2010/136037、WO 2010/042642、WO 2010/038895、WO 2009/065406、WO 2008/059854、WO 2006/123725、WO 2004/106280、WO 2004/069793、WO 2002/012181和US 2003/0199497涉及用于治疗由CaSR介导的各种疾病的钙敏感受体(CaSR)相关的化合物。Kessler等人的“N1
‑
苯甲酰基
‑
N2
‑
[1
‑
(1
‑
萘基)乙基]‑
反
‑
1,2
‑
二氨基环己烷(N1
‑
Benzoyl
‑
N2
‑
[1
‑
(1
‑
naphthyl)ethyl]‑
trans
‑
1,2
‑
diaminocyclohexanes)：4
‑
氯苯基羧酰胺(4
‑
Chlorophenylcarboxamide)(Calhex 231)作为一种显示强力钙化活性的新的钙敏感受体
配体的开发，”J.Med.Chem.(2006),49,5119
‑
5128也公开了与CaSR相关的化合物。
[0010]WO2013/124828公开了用于CaSR调节的一系列取代的苯并二氢吡喃化合物。其中公开的一种具体化合物是2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸(2
‑
methyl
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(naphthalen
‑1‑
yl)ethyl)amino)methyl)chroman
‑4‑
yl)benzoic acid hydrochloride)。该申请还描述了合成这些取代的苯并二氢吡喃化合物的一般方法。该申请中公开的方法包括对用作起始原料的外消旋苯并二氢吡喃
‑2‑
羧酸(racemic chroman
‑2‑
carboxylic acid)进行手性拆分，以在后续步骤中得到所需的(R)苯并二氢吡喃
‑2‑
羧酸((R)chroman
‑2‑
carboxlic acid)。然而，进行中间体的手性拆分是困难的、昂贵的，并且不适合用于工业规模。此外，进行中间体的手性拆分也影响制备方法的总产率。
[0011]鉴于上述情况，需要一种更有效的方法，该方法不太复杂、更经济并且在工业上有利于制备2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸及其盐。

技术实现思路

[0012]本文描述和要求保护的专利技术具有许多属性和方面，包括但不限于在本
技术实现思路
中阐述或描述或引用的那些。但这并不意味着是包括一切的，并且在此描述和要求保护的专利技术并不限于在本
技术实现思路
中确定的特征或实施例，或者不受在本
技术实现思路
中确定的特征或实施例的限制，本
技术实现思路
仅为了说明而不是限制的目的被包括在内。
[0013]本专利技术提供了一种用于合成2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸及其盐的方法和工艺，该方法简便、有成本效益和工业优势。特别地，本文所述的方法和工艺涉及对应选择性方法，其包括中间本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由5
‑
((R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯(化合物10)制备2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸(化合物
‑
A”)的方法，其中，所述方法包括以下步骤：a.将5
‑
((R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5
‑
((2R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯(化合物11)，其中，所述转化是通过使用钯炭催化剂在甲醇氨中，在不超过约2.0Kg/cm2的最佳氢气压力下进行氢化转换，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷和它们的组合，b.将化合物11转化为2
‑
甲基
‑5‑
((2R)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，通过Boc
‑
去保护反应，在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，其中所述一种或多种极性溶剂选择甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷和它们的组合，和c.使用一种或多种氢氧化物碱水解化合物12的酯基，将所得羧酸盐进行水反应得到羧酸，得到2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸(化合物A”)，其中，所述一种或多种氢氧化物碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂及它们的组合，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)还包括通过使用重结晶技术，用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物分离所述纯的非对映异构体，其中，所述一种或多种质子极性溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇及它们的组合，其中，所述一种或多种非质子极性溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及它们的组合。3.根据权利要求1所述的方法，其中，5
‑
((R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯(化合物10)是由(R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基三氟甲磺酸酯(化合物9)制成得到，通过化合物9与2
‑
甲基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯甲酸甲酯在一种或多种钯催化剂的存在下反应来制备，其中所述一种或多种钯催化剂选自四(三苯基膦)合钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、钯(0)双(二亚苄基丙酮)、双(三苯基膦)二乙酸钯(II)、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)及它们的组合，4.根据权利要求3所述的方法，其中，(R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基三氟甲磺酸酯(化合物9)由((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)((((R)
‑4‑
氧代苯并二氢吡喃
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)制备，通过化合物8与一种或多种三氟甲磺酸化剂反应得到，其中，一种或多种三氟甲磺酸化剂选自N
‑
苯基
‑
双(三氟甲磺酰胺)、三氟甲磺酸酐、N
‑
(4
‑
叔丁基苯基)双(三氟甲磺酰亚胺)、双(三氟甲磺酰基)苯胺、Comin's试剂、N
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4
‑
硝基苯酯、1
‑
(三氟甲磺酰基)咪唑)和它们的组合，
5.根据权利要求4所述的方法，其中，((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)((((R)
‑4‑
氧代苯并二氢吡喃
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)由(R)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
酮盐酸盐(化合物7)制备，通过将化合物7与Boc
‑
酸酐(二碳酸二叔丁酯)和磷酸三钾反应得到，6.根据权利要求5所述的方法，其中，(R)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
酮盐酸盐(化合物7)由(R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)
‑
N
‑
(((R)
‑
螺[苯并二氢吡喃
‑
4,2'
‑
[1,3]二氧戊环]
‑2‑
基)甲基)乙
‑1‑
胺(化合物6)制备，通过将化合物6用盐酸水溶液处理得到，7.根据权利要求6所述的方法，其中，(R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)
‑
N
‑
(((R)
‑
螺[苯并二氢吡喃
‑
4,2'
‑
[1,3]二氧戊环]
‑2‑
基)甲基)乙
‑1‑
胺(化合物6)由(R)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)螺[苯并二氢吡喃
‑
4,2'
‑
[1,3]二氧戊环]
‑2‑
甲酰胺(化合物5)制备，通过使用一种或多种还原剂还原化合物5的酰胺基，其中，所述一种或多种还原剂选自双二氢铝钠、硼烷
‑
二甲基硫醚络合物、(Zn(OAc)2)/DEMS和它们的组合，
8.根据权利要求7所述的方法，其中，(R)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)螺[苯并二氢吡喃
‑
4,2'
‑
[1,3]二氧戊环]
‑2‑
甲酰胺(化合物5)由(R)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
氧代苯并二氢吡喃
‑2‑
甲酰胺(化合物4)制备，通过化合物4与一种或多种二醇在一种或多种催化剂的存在下，在一种或多种非极性溶剂中反应得到，其中，所述一种或多种二醇选自乙二醇、丙二醇和它们的组合，其中，所述一种或多种催化剂选自对
‑
甲苯磺酸(PTSA)、甲磺酸(MSA)、三氟乙酸(TFA)、甲苯磺酸(TsOH)、对
‑
甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、正磷酸和它们的组合，9.根据权利要求8所述的方法，其中，(R)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
氧代苯并二氢吡喃
‑2‑
甲酰胺(化合物4)由(R)
‑
N
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
甲酰胺(化合物3)制备，通过使用一种或多种光学活性的二膦配体经由不对称氢化作用，对应选择性地还原化合物3的双键，其中，所述一种或多种光学活性的二膦配体选自(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
]、4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二甲苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
DM
‑
]、(R)
‑
(
‑
)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲氧基苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[((R)
‑
DTBM
‑
)]、(R)
‑
(+)
‑
2,2'
‑
双(二苯基膦基)
‑
1,1'
‑
联萘[(R)
‑
BINAP]、2
‑
二环己基膦基
‑
2',6'
‑
二甲氧基联苯[s
‑
Phos]、5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基呫吨[Xantphos]、(2R,3R)
‑
(+)
‑
双(二苯基膦基)丁烷[R
‑
Chiraphos]、4,4,4',4',6,6'
‑
六甲基
‑
2,2'
‑
螺二苯并二氢吡喃
‑
8,8'
‑
二基双(二苯基膦基)[SPANphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[Triphos]、(2R,2'R,5R,5'R)
‑
2,2',5,5'
‑
四甲基
‑
1,1'
‑
(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[R,R
‑
Me
‑
DuPhos]和它们的组合，10.根据权利要求9所述的方法，其中，(R)
‑
N
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
甲酰胺(化合物3)由4
‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
羧酸(化合物1)与(R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
胺(化合物2)在一种或多种偶联催化剂的存在下反应制成，其中，所述一种或多种偶联催化剂选自丙基膦酸酐(T3P)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI
‑
HCl)、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'
‑
二异
丙基碳二亚胺(DIC)、1
‑
[双(二甲氨基)亚甲基]
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑并[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
六氟氧化物磷酸盐(HATU)、2
‑
(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和它们的组合，11.根据权利要求1
‑
10中任意一项所述的方法，其中，使用质子极性溶剂中的盐酸水溶液将2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸(化合物
‑
A”)转化为2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸盐酸盐(化合物A)，12.一种由4
‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
羧酸(化合物1)制备2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸盐酸盐(化合物A)的方法，该方法包括：a.将4
‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
羧酸(化合物1)与(R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
胺(化合物2)在一种或多种酰胺偶联催化剂存在下反应，得到(R)
‑
N
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
甲酰胺(化合物3)，其中，所述一种或多种酰胺偶联催化剂选自丙基膦酸酐(T3P)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI
‑
HCl)、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺(DIC)、1
‑
[双(二甲氨基)亚甲基]
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑并[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
六氟氧化物磷酸盐(HATU)、2
‑
(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和它们的组合，b.通过不对称氢化对应选择性地还原化合物3的双键，使用一种或多种光学活性二膦
配体，以获得光学活性(R)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
氧代苯并二氢吡喃
‑2‑
甲酰胺(化合物4)，其中，所述一种或多种光学活性的二膦配体选自(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
]、4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二甲苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
DM
‑
]、(R)
‑
(
‑
)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲氧基苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[((R)
‑
DTBM
‑
)]、(R)
‑
(+)
‑
2,2'
‑
双(二苯基膦基)
‑
1,1'
‑
联萘[(R)
‑
BINAP]、2
‑
二环己基膦基
‑
2',6'
‑
二甲氧基联苯[s
‑
Phos]、5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基呫吨[Xantphos]、(2R,3R)
‑
(+)
‑
双(二苯基膦基)丁烷[R
‑
Chiraphos]、4,4,4',4',6,6'
‑
六甲基
‑
2,2'
‑
螺二苯并二氢吡喃
‑
8,8'
‑
二基双(二苯基膦基)[SPANphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[Triphos]、(2R,2'R,5R,5'R)
‑
2,2',5,5'
‑
四甲基
‑
1,1'
‑
(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[R,R
‑
Me
‑
DuPhos]和它们的组合，c.使化合物4与一种或多种二醇在一种或多种酸性催化剂的存在下，在非极性溶剂的存在下反应，以获得(R)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)螺[苯并二氢吡喃
‑
4,2'
‑
[1,3]二氧戊环]
‑2‑
甲酰胺(化合物5)，其中，所述一种或多种二醇选自乙二醇、丙二醇和它们的组合，其中，所述一种或多种酸性催化剂选自对
‑
甲苯磺酸(PTSA)、甲磺酸(MSA)、三氟乙酸(TFA)、甲苯磺酸(TsOH)、对
‑
甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、正磷酸和它们的组合，d.使用一种或多种还原剂还原化合物5的酰胺基以获得(R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)
‑
N
‑
(((R)
‑
螺[苯并二氢吡喃
‑
4,2'
‑
[1,3]二氧戊环]
‑2‑
基)甲基)乙
‑1‑
胺(化合物6)，其中该一种或多种还原剂选自双二氢铝钠、硼烷
‑
二甲硫络合物、(Zn(OAc)2)/DEMS及它们的组合，
e.将化合物6用酸性水介质处理，得到(R)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
酮盐酸盐(化合物7)，f.使化合物7与Boc
‑
酸酐(二碳酸二叔丁酯)在一种或多种碱性催化剂的存在下反应，得到((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)((((R)
‑4‑
氧代苯并二氢吡喃
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)，其中，所述一种或多种碱性催化剂选自磷酸三钾、三乙胺、吡啶、DMAP、DBU、DBN、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、及它们的组合，g.使化合物8与一种或多种三氟甲磺酸化试剂反应，得到(R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基三氟甲磺酸酯(化合物9)，其中，所述一种或多种三氟甲磺酸化剂选自N
‑
苯基
‑
双(三氟甲磺酰胺)、三氟甲磺酸酐、N
‑
(4
‑
叔丁基苯基)双(三氟甲磺酰亚胺)、双(三氟甲磺酰基)苯胺、Comin's试剂、N
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4
‑
硝基苯酯、1
‑
(三氟甲磺酰基)咪唑)和它们的组合，h.在一种或多种钯催化剂的存在下，使化合物9与2
‑
甲基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯甲酸甲酯偶合，得到5
‑
((R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯(化合物10)，其中所述一种或多种钯催化剂选自四(三苯基膦)合钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、钯(0)双(二亚苄基丙酮)、双(三苯基膦)二乙酸钯(II)、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)及它们的组合物，i.使用氢化作用将5
‑
((R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
2H
‑
苯并吡喃
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5
‑
((2R)
‑2‑
(((叔丁氧基羰基)((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯(化合物11)，j.将化合物11转化为2
‑
甲基
‑5‑
((2R)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，通过Boc
‑
去保护反应，在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，k.使用一种或多种氢氧化物碱水解化合物12的酯基，随后与所得羧酸盐进行水反应生成羧酸，得到2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸(化合物
‑
A”)，其中所述一种或多种氢氧化物碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧
化钾、氢氧化铯、氯化锂及它们的组合，和l.将化合物A”转化为其盐酸盐2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸盐酸盐(化合物A)，通过使用盐酸在一种或多种质子极性溶剂中，13.根据权利要求12所述的方法，其中，在步骤(i)中，氢化是在不超过约2.0Kg/cm2的最佳氢气压力下，用钯炭催化剂在甲醇氨中进行的，或者是在一种或多种极性溶剂存在下，在钯炭催化剂存在下用甲酸铵处理进行的。14.根据权利要求12所述的方法，其中，步骤(k)还包括通过使用重结晶技术，用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物，分离所述纯的非对映异构体。15.根据权利要求4所述的方法，其中，((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)((((R)
‑4‑
氧代苯并二氢吡喃
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)是由(R)
‑2‑
(((1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物16)制备的，其方法包括以下步骤：a.使用一种或多种光学活性二膦配体经由不对称氢化对应选择性地还原化合物16的双键以获得光学活性(R)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
酮(化合物7”)，其中，所述一种或多种光学活性的二膦配体选自(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
]、4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二甲苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
DM
‑
]、(R)
‑
(
‑
)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲氧基苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[((R)
‑
DTBM
‑
)]、(R)
‑
(+)
‑
2,2'
‑
双(二苯基膦基)
‑
1,1'
‑
联萘[(R)
‑
BINAP]、2
‑
二环己基膦基
‑
2',6'
‑
二甲氧基联苯[s
‑
Phos]、5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基呫吨[Xantphos]、(2R,3R)
‑
(+)
‑
双(二苯基膦基)丁烷[R
‑
Chiraphos]、4,4,4',4',6,6'
‑
六甲基
‑
2,2'
‑
螺二苯并二氢吡喃
‑
8,8'
‑
二基双(二苯基膦基)[SPANphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[Triphos]、(2R,2'R,5R,5'R)
‑
2,2',5,5'
‑
四甲基
‑
1,1'
‑
(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[R,R
‑
Me
‑
DuPhos]和它们的组合，和b.将化合物7”用Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)处理，在一种或多种碱性催化剂存在下得到化合物8，其中，所述一种或多种碱性催化剂选自磷酸三钾、三乙胺、吡啶、DMAP、DBU、DBN、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾及它们的组合，16.根据权利要求15所述的方法，其中，在碳酸钾、碘化钾或它们的混合物存在下，通过使化合物15与(R)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)乙烷
‑1‑
胺(化合物2)偶联，由2
‑
(氯甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物15)制备(R)
‑2‑
(((1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物16)，17.根据权利要求16所述的方法，其中，2
‑
(氯甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物15)通过使2
‑
(羟甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物14)与亚硫酰氯、一种或多种磺酰氯或它们的组合反应制备，其中，所述一种或多种磺酰氯选自甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和它们的组合，18.根据权利要求17所述的方法，其中，通过使化合物13与一种或多种还原剂反应，由
4
‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
羧酸甲酯(化合物13)制备2
‑
(羟甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物14)，其中，所述一种或多种还原剂选自硼氢化钠、硼烷二甲硫醚(THF溶液)、硼氢化锂(LiBH4)、氢化锂铝(LiAlH4)和它们的组合，19.一种由4
‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
羧酸甲酯(化合物13)制备2
‑
甲基
‑5‑
((2R,4S)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)苯甲酸盐酸盐(化合物A)的方法，其中，该方法包括：a.通过使化合物13与一种或多种还原剂反应，由4
‑
氧代
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑2‑
羧酸甲酯(化合物13)转化为2
‑
(羟甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物14)，其中，所述一种或多种还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、氢化铝锂(LiAlH4)、氰基硼氢化钠、NaH、二异丁基氢化铝、金属氢化物、三丁基锡、硼烷络合物、氰基硼氢化钠、三丁基锡、BH3‑
THF及它们的组合，b.通过使化合物14与一种或多种氯化剂反应，将2
‑
(羟甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物14)转化成2
‑
(氯甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物15)，其中，所述一种或多种氯化剂选自亚硫酰氯、一种或多种磺酰氯和它们的组合，其中，所述一种或多种磺酰氯选自甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氯甲磺酰氯和它们的组合，c.在碳酸钾、碘化钾或其混合物存在下，将2
‑
(氯甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物15)与(R)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)乙烷
‑1‑
胺(化合物2)偶合，得到(R)
‑2‑
(((1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)
‑
4H
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮(化合物16)，
d.使用一种或多种光学活性二膦配体经由不对称氢化对应选择性地还原化合物16的双键以获得光学活性的(R)
‑2‑
((((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃
‑4‑
酮(化合物7”)，其中，所述一种或多种光学活性的二膦配体选自(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
]、4,4'
‑
双(二苯基膦基)
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二甲苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[(R)
‑
DM
‑
]、(R)
‑
(
‑
)
‑
4,4'
‑
双[二(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲氧基苯基)膦基]
‑
3,3'
‑
双(1,2
‑
亚甲二氧基苯)[((R)
‑
DTBM
‑
)]、(R)
‑
(+)
‑
2,2'
‑
双(二苯基膦基)
‑
1,1'
‑
联萘[(R)
‑
BINAP]、2
‑
二环己基膦基
‑
2',6'
‑
二甲氧基联苯[s
‑
Phos]、5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基呫吨[Xantphos]、(2R,3R)
‑
(+)
‑
双(二苯基膦基)丁烷[R
‑
Chiraphos]、4,4,4',4',6,6'
‑
六甲基
‑
2,2'
‑
螺二苯并二氢吡喃
‑
8,8'

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：印度鲁宾有限公司，
类型：发明
国别省市：