一种PD-L1调控剂及其应用制造技术

公开了一种能够抑制PD

【技术实现步骤摘要】
一种PD
‑
L1调控剂及其应用


[0001]本专利技术涉及能够抑制PD
‑
L1的调控剂及其在肿瘤治疗中的应用，特 别涉及叶酸循环的抑制剂，其通过抑制PD
‑
L1的水平达到肿瘤免疫治疗 的目的。

技术介绍

[0002]近年来癌症治疗研究领域的热点之一，当属免疫治疗，即通过调动患 者自身抵抗力(免疫细胞)来抵御、杀死肿瘤细胞。其中，PD
‑
L1/PD
‑
1 通路的研究及其在免疫治疗中的应用受到了广泛的关注。
[0003]程序性死亡受体
‑
1(programmed death
‑
1，PD
‑
1)是一种重要的免疫抑 制分子，主要参与T细胞的活化调控，可以调节免疫应答的强弱程度和 持续时间。当PD
‑
1的开关打开，就会启动一系列反应，抑制T细胞活性， 而打开PD
‑
1开关的关键因素之一，就是PD
‑
1的配体PD
‑
L1 (programmed death ligand 1)。PD
‑
L1/PD
‑
1抗体属于免疫检查点阻断 药物。其作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD
‑
L1与T细胞的PD
‑
1 结合，逃避T细胞的识别，使得肿瘤细胞可以在体内增殖和扩散。而 PD
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L1/PD
‑
1抗体则可以阻断PD<br/>‑
1/PD
‑
Ls信号通路，恢复T细胞对肿瘤 细胞识别和杀伤(Anticancer Agents Med Chem.2015；15(3):307
‑
13. Hematol Oncol Stem Cell Ther.2014Mar；7(1):1
‑
17.Trends Mol Med. 2015Jan；21(1):24
‑
33.Immunity.2013Jμl 25；39(1):61
‑
73.J Clin Oncol. 2015Jun 10；33(17):1974
‑
82.)。PD
‑
1/PD
‑
L1抗体自2014年首个药物获批 以来已经革新了多种癌症的治疗。美国FDA从2014年末至今，依次批准 了pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)(均为抗PD
‑
1 抗体)用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤 及头颈部鳞状细胞癌。
[0004]然而，PD
‑
L1/PD
‑
1通路阻断后，被抑制的效应T细胞功能恢复，有 可能引起机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损伤，导致严重不 良反应。此外，部分患者有先天的耐药性，或者发生继发性耐药(Oncology (Williston Park).2014Nov；28Suppl 3:15
‑
28.)。
[0005]2019年5月15日，来自瑞士的一个科学家团队在Nature ReviewsClinical Oncology上发表了题为《免疫检查点抑制剂的副作用：流行病学、 管理和监测》的综述文章(Nat Rev Clin Oncol.2019Sep；16(9):563
‑
580.doi: 10.1038/s41571
‑
019
‑
0218
‑
0)，总结了到目前为止出现的不同类型的免疫相 关不良事件(immune
‑
related adverse events,irAEs)。其中的统计数据显示， 约10％接受PD
‑
1抗体治疗的患者会发生≥3级irAEs。5％
–
20％接受治疗 的患者有包括疲劳、头痛、关节痛、皮疹、瘙痒、肺炎、腹泻和/或结肠 炎、肝炎和内分泌疾病在内的毒性反应。与PD
‑
1抗体治疗相关的大多数 irAEs发生在开始治疗后的头6个月。Keytruda似乎与Opdivo有相似的 毒性。此外，CTLA
‑
4抗体与PD
‑
1抗体的联合增加了irAEs的发生率和 严重程度。一项比较Yervoy+Opdivo联合治疗与Yervoy单药治疗疗效的 II期试验数据显示，联合治疗组≥3级毒性的发生率要高得多(54％vs 24％)。与Yervoy单药治疗相比，联合治疗过程中，IrAEs也发生地更早。
[0006]因此，有必要寻求其它不依赖抗体的、能够阻断或减弱PD
‑
L1/PD
‑
1 通路的调控剂用于肿瘤的治疗。

技术实现思路

[0007]专利技术人意外发现，抑制参与叶酸循环的亚甲基四氢叶酸脱氢酶 (Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase)例如亚甲基四氢叶酸脱氢 酶1(MTHFD1)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白(MTHFD1L)、亚甲 基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白 (MTHFD2L)，特别是MTHFD2，能够抑制肿瘤细胞中PD
‑
L1的表达， 使其能够被T细胞识别和杀伤，达到肿瘤治疗的目的。基于该发现，发 明人完成了本专利技术。
[0008]在本公开的第一个方面，提供一种抑制细胞中PD
‑
L1的方法，其包 括使所述细胞暴露于叶酸循环的抑制剂。
[0009]在本公开的第二个方面，提供一种抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括 使所述肿瘤细胞暴露于叶酸循环的抑制剂。
[0010]在本公开的第三个方面，提供一种治疗肿瘤的方法，其包括向有此需 要的对象施用叶酸循环的抑制剂。
[0011]在本公开的一些实施方案中，所述抑制剂抑制5,10
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meTHF到 10
‑
formyl
‑
THF的转化，特别地所述抑制剂抑制将5,10
‑
meTHF转化为10
‑
formyl
‑
THF的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (MTHFD2)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白(MTHFD2L)，优选地 所述抑制剂特异性抑制MTHFD2和MTHFD2L之一，更优选地所述抑制 剂特异性抑制MTHFD2。
[0012]在本公开的另一些实施方案中，所述抑制剂抑制10
‑
formyl
‑
THF到 Formate的转化，特别地所述抑制剂抑制将10
‑
formyl
‑
THF转化为 Formate的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白 (MTHFD1L)。
[0013]在本公开的另本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制细胞中PD
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L1的方法，其包括使所述细胞暴露于叶酸循环的抑制剂。2.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括使所述肿瘤细胞暴露于叶酸循环的抑制剂。3.一种治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的对象施用叶酸循环的抑制剂。4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制5,10
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meTHF到10
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formyl
‑
THF的转化，特别地所述抑制剂抑制将5,10
‑
meTHF转化为10
‑
formyl
‑
THF的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白(MTHFD2L)，优选地所述抑制剂特异性抑制MTHFD2和MTHFD2L之一，更优选地所述抑制剂特异性抑制MTHFD2。5.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制10
‑
formyl
‑
THF到Formate的转化，特别地所述抑制剂抑制将10
‑
formyl
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THF转化为Formate的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白(MTHFD1L)。6.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制Formate到10
‑
formyl
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THF的转化，特别地所述抑制剂抑制将Formate转化为10
‑
formyl
‑
THF的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)。7.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制10
‑
formyl
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THF到5,10
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meTHF的转化，特别地所述抑制剂抑制将10
‑
formyl
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THF转化为5,10
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meTHF的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)。8.如权利要求1至7任一项所述的方法，所述抑制剂选自小分子化合物、多核苷酸、蛋白质(如抗体)和病毒。9.如权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述抑制剂为多核苷酸，其包含靶向抑制亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白(MTHFD1L)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白(MTHFD2L)基因表达的序列，例如所述多核苷酸是RNA干扰抑制剂，特别地，所述多核苷酸长度为10
‑
100、15
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30或18
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25，例如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。10.如权利要求9所述的方法，其中所述多核苷酸包含GGAUGCUUCACUUUGUCAA(SEQ ID NO：26)、GAAUGAAGACUCUACUGUA(SEQ ID NO：27)、AGUUCUAAGUUUAUUGCAA(SEQ ID NO：28)、UGGCAAUGCUAAUGAAGAA(SEQ ID NO：33)、CUCGCGGCAGUUCGGUAAGA(SEQ ID NO：30)、GUGUGGCCGUUUGUUGCCUG(SEQ ID NO：36)、GCUGCAGGUAAGAACACAAG(SEQ ID NO：38)中任一项所示的序列，或其互补序列。11.如权利要求10所述的方法，其中所述多核苷酸的形式为小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)或小向导RNA(sgRNA)。12.如权利要求11所述的方法，其中所述多核苷酸为短发夹RNA，所述短发夹RNA序列包含GGAUGCUUCACUUUGUCAA(SEQ ID NO：26)或其互补序列，特别地所述短发夹RNA的序列为CCGGGGAUGCUUCACUUUGUCAACUCGAGUUGACAAAGUGAAG CAUCC(SEQ ID NO：39)。13.如权利要求11所述的方法，其中所述多核苷酸为小干扰RNA，所述小干扰RNA序列包含GGAUGCUUCACUUUGUCAA(SEQ ID NO：26)、UGGCAAUGCUAAUGAAGAA(SEQ ID NO：33)，或其互补序列；特别地所述小干扰RNA如SEQ ID NO：26或SEQ ID NO：33所示。14.如权利要求11所述的方法，其中所述多核苷酸为小向导RNA，所述小向导RNA序列包含CUCGCGGCAGUUCGGUAAGA(SEQ ID NO：30)、GUGUGGCCGUUUGUUGCCUG(SEQ ID NO：36)、
GCUGCAGGUAAGAACACAAG(SEQ ID NO：38)，或其互补序列；特别地所述小向导RNA如SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：38所示。15.一种多核苷酸，所述多核苷酸包含靶向抑制亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白(MTHFD1L)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白(MTHFD2L)基因表达的序列，例如所述多核苷酸是RNA干扰抑制剂，特别地，所述多核苷酸长度为10
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100、15
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30或18
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25，例如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。16.如权利要求15所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含GGAUGCUUCACUUUGUCAA(SEQ ID NO：26)、GAAUGA...

【专利技术属性】
技术研发人员：方先龙，章康健，王霆，刘新垣，顾锦法，尚曼，刘建敏，
申请(专利权)人：上海元宋生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：