一种制备2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的撬装设备及方法技术

本发明专利技术提供一种制备2

【技术实现步骤摘要】
一种制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的撬装设备及方法


[0001]本专利技术属于化工设备制造与有机合成
，涉及一种制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的方法，尤其是涉及一种三级微通道反应
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结晶过滤
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真空干燥耦合制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的撬装设备及方法。

技术介绍

[0002]2‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(2
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methacryloyloxyethyl phosphorylcholine，MPC，CAS NO.：67881
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98
‑
5)是重要的医药中间体化合物。1990年日本的Ishihara等报道了其成功合成了一种磷酰胆碱单体2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)，它同时拥有甲基丙烯酸结构和磷酰胆碱端基。从此基于MPC聚合物的合成以及在表面功能修饰方面的研究开始发展起来。这类聚合物制备的仿生表面经过体内与体外实验证实，可以有效模拟天然细胞膜结构，在与蛋白质、血小板等体液成分相接触时，其磷酰胆碱基团发挥了极佳的生物相容性作用，有效地减少了蛋白质的吸附与血小板黏附。在高分子引入磷脂如磷脂酰胆碱构建类似生物组织中的磷脂分子的高聚物，以获得具有高度的生物相容性材料，已在生物医学领域引起人们的高度重视。日本人Tadao Nakaya合成的2
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(甲基丙烯酰氧基)乙基
‑2‑
(三甲基氨基)乙基磷酸酯(MPC)(即含磷脂酰胆碱基团的丙烯酸酯)及其共聚物展现了优异的抗凝血性、减少蛋白吸附和变性的特性(Toshikazu Yoneyama,Ken
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ichi Sug ihara,Kazuhiko Ishihara,Yasuhiko Iwasaki,Nobuo Nakabayashi.Biomaterials 23(2002)1455
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1459),但这些材料都不具有降解性。对在降解性的聚酯分子中引入磷脂酰胆碱基团来提高材料的生物相容性，Nakabayashi等在2003年进行了初步的研究(Yasuhiko Iwasaki,Yoko Tojo,Tomoyuki Kurosaki,Nobuo Nakabayashi.J Biomed Mater Res,2003,65A:164
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169),他们用甘油磷酰胆碱(L
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a
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Glycerophosphorylcholine)引发丙交酯开环聚合，得到了侧链只带一个磷脂酰胆碱的聚乳酸分子；Hilborn等通过聚己内酯一侧的端基与2
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氯
‑2‑
氧
‑
1,3,2
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二氧磷杂环戊烷反应后用三甲胺开环得到了一端含磷脂酰胆碱基团的聚已内酯(Fredrik Nederberg,Tim Bowden,and Jolns Hilborn.Macromolecules2004,37,954
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965)。国内，孟晟等在专利申请号为200410093122.6的“磷脂化生物可降解聚酯及其制备方法”中公开了在聚酯的端基引入磷脂酰胆碱基团及其制备方法。但是在这些公开的文献或专利中引入的磷脂酰胆基团在聚酯的高分子链中数目有限，因而对整个材料性质的贡献有限，且不能获得满足不同药物控制释放和组织工程需要的、生物相容性好的不同材料。
[0003]由上可知MPC在生物亲和性材料产业中占据重要地位。目前2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)常规的生产工艺流程包括缩合环化反应、氧化反应、酯化反应、胺化开环反应，以及各种提纯与后处理工序，使用设备众多，生产工艺繁琐，能耗高，产品收率低，而且还带来很多环保问题。下结合常规工艺(图2)对釜式反应器存在的问题具体介绍如下：
[0004]1、环化缩合反应
[0005]将三氯化磷和乙二醇在反应釜中进行缩合反应，得到亚磷酰氯CUP，此过程转化率
约为70％；合成过程会有大量氯化氢产生，废气通过设计的密闭喷淋系统进行中和处理。该工艺常规使用500L～1000L反应釜进行滴加反应，由于反应釜比表面积明显减小，反应传热面积小，釜式反应传热效果不好，反应转化率低，使得反应时间长，控温困难，能耗大，副产物多，生产过程中若控制不好反应温度将会有重大安全隐患。
[0006]PCl3+C2H6O2＝2HCl+C2H4ClO2P
[0007]2、氧化反应
[0008]将上步反应的产物CUP与干燥氧气在传统反应釜中进行气液氧化反应得到产物COP，此过程为气液俩相反应，传统的反应釜高径比小于2：1，气体在反应器中的停留时间很短，使得气液俩相反应转化效率相当低，不得不延长反应时间来提高转化率，因此反应周期长达72h～144h，为了提高反应速率，还需要对反应器加热升温，能耗大，也造成了一定安全隐患，即便是这样的条件，此步反应的转化率仅为50％，而且后处理提纯工艺需要分子蒸馏设备来进行，需要高真空操作，物料腐蚀性很大，对设备要求较为苛刻，由于COP具有热敏性，因此在COP提纯过程中，由于长时间的加热，COP有变性甚至爆聚爆炸的风险，使得提纯环节存在重大的安全隐患。
[0009]2C2H4ClO2P+O2＝2C2H4ClO3P
[0010]3、酯化反应
[0011]在传统反应釜中在乙腈为溶剂的体系中，加入三乙胺为催化剂，HEMA为反应物，向体系中滴加上步的反应产物COP进行酯化反应得到产物OPEMA，此步的转化率约为90％。由于釜式工艺反应转化率很低，为了提高转化率一般在该步反应中加入催化剂比如三乙胺等，加入催化剂能够促进反应向正反应方向转化，但是加入催化剂后反应更加剧烈且放出大量热量，若控制不好反应釜温度会使得反应局部高温而物料变性变质，因此需要大量的溶剂进行稀释控温，而且必须缓慢滴加，使得反应周期较长，而且能耗很大。而且该步产生大量的固体盐，需要进行过滤、浓缩提纯等后处理，工艺较为复杂，物料损失较大，过程污染严重。
[0012][0013]4、开环胺化反应
[0014]在高压反应釜中，以乙腈作为溶剂，先加入上步的产物OPEMA，然后用三甲胺为开环剂进行加胺反应，此步的转化率约为50％左右，过量的未反应物料三甲胺通过管道超低温冷凝回用系统(
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10至
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15℃)进行冷凝捕捉，然后回流到进料系统以备再次利用。此步反应转化率低，且能耗高，环保后处理压力大。
[0015][0016]5、后处理工艺
[0017]在低温环境下，使得MPC从溶液体系中结晶析出，然后进行过滤、洗涤、脱色、烘干等处理步骤，后处理工艺繁琐，且容易造成物料损失和变形，对操作设备和环境要求苛刻，收率较低，此步转化率约为50％。
[0018]传统釜式反应器属于常规釜式滴加工艺，由于反应釜比表面积明显减小，反应传热面积小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的撬装设备，其特征在于：包括三级微通道反应器组成的撬装设备主体，以及延时反应釜(34)、真空耙式多合一干燥器(35)、排风机和尾气处理系统(43)、列管冷凝器(51)、真空泵组(52)、物料回收罐(53)，包括用于对系统控制的PLC控制器(71)；其中每一级微通道反应器组成的撬装设备主体包括储料罐、微通道反应器以及柱塞计量泵和质量流量计，所述的储料罐与微通道反应器相连接，柱塞计量泵和质量流量计设置在储料罐与微通道反应器相连接的管路上；延时反应釜(34)的进料口与撬装设备主体的第三级微通道反应器连接，延时反应釜(34)的出料口分别与列管冷凝器(51)和真空耙式多合一干燥器(35)连接，物料回收罐(53)与列管冷凝器(51)相连接；设有的真空泵组(52)通过列管冷凝器(51)与延时反应釜(34)以及真空耙式多合一干燥器(35)连通，用于对延时反应釜(34)以及真空耙式多合一干燥器(35)抽真空处理。2.根据权利要求1所述的制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的撬装设备，其特征在于：所述的撬装反应系统设置在四层框架结构内，该框架结构配有楼梯，框架结构每层都留有氮气接口(62)和高低温媒介接口(61)。3.一种制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的方法，其特征在于，通过权利要求1或2的撬装设备实现，该方法是先通过一级微通道反应器在线快速合成2
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氯
‑2‑
氧
‑
1,3,2
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二氧磷杂环戊烷COP，以COP为反应物通过第二级微通道反应器快速制备2
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烷基
‑2‑
氧
‑
1,3,2
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二氧磷杂环戊烷OPEMA，再以OPEMA为反应物通过第三级微通道反应器快速合成制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱MPC；然后通过刮板薄膜减压蒸馏工艺将2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱产品中低沸点反应物和溶剂以气态形式进入列管冷凝器中，经换热冷凝变为混合液，由物料回收罐进行收集回用；再将浓缩后的2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱粗品混合液直接转入真空耙式多合一干燥器中进行低温熔融结晶提纯，过滤排液后，低温条件下进行高真空干燥，即制得精制级2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱产品。4.根据权利要求3所述的制备2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的方法，其特征在于：包括以下步骤：(一)将第一储料罐(11)中的纯三氯氧磷与第二储料罐(12)中的无水乙二醇用第一柱塞计量泵(21)和第二柱塞计量泵(22)通入第一微通道反应器(31)设有的微通道混合器，混合后进入第一微通道反应器(31)中进行快速取代成环反应，第一微通道反应器(31)出液进入第一旋流气液分离器(41)将反应生成的气态产物与液体产物COP分离，生成的液体产物COP直接转入第二级微通道反应器的第三储液罐(13)中；第一旋流气液分离器(41)的排气口连通排风机和尾气处理系统(43)；(二)将第三储料罐(13)中的COP与第四储料罐(14)中的无水甲基丙烯酸羟乙酯HEMA用第三柱塞计量泵23和第四柱塞计量泵(24)通入第二微通道反应器(32)设有的微通道混合器，混合后进入第二微通道反应器(32)中进行快速酯化反应，第二微通道反应器(32)出液进入第二旋流气液分离器(42)将反应生成的气态产物与液体产物OPEMA分离，生成的液体产物OPEMA直接转入第三级微通道反应器的第五储液罐(15)中；第二旋流气液分离器(42)的排气口连通排风机和尾气处理系统(43)；(三)将第五储料罐(15)中的OPEMA与第六储料罐(16)中的三甲胺有机溶液TMA用第五柱塞计量泵(25)和第六柱塞计量泵(26)通入到第三微通道反应器(33)设有的微通道混合
器，混合后进入第三微通道反应器(33)中进行快速胺化开环反应，第三微通道反应器(33)出液MPC粗品溶液进入延时反应釜(34)中；(四)通过真空泵组(52)对延时反应釜(...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠，
申请(专利权)人：张惠，
类型：发明
国别省市：