基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体，以mPEG113为引发剂，DBU为催化剂，通过溶液聚合，制备出嵌段共聚物mPEG113

【技术实现步骤摘要】
基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体及其制备方法


[0001]本专利技术属于纳米药物载体
，特别涉及一类基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体及其制备方法。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的重大疾病，我国恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，占居民全部死因的23.9％，且近十多年来，恶性肿瘤发病率保持每年3.9％的增幅，死亡率保持每年2.5％的增幅。因此，如何有效的控制、攻克恶性肿瘤已经成为一个亟需解决的重要公共健康问题。针对恶性肿瘤，临床上主要通过外科手术、放射治疗和化学治疗来延长患者生命，提高患者的生存率。在临床上，化疗作为一种不可缺少的癌症治疗的方法一直受到广泛的关注，其中联合化疗是恶性肿瘤治疗的新趋势。化疗是现阶段临床上用于恶性肿瘤治疗的主要手段之一，传统的化疗药物的应用通常因水溶性差、生物利用度低和毒副作用大而受到限制。
[0003]近年来，根据肿瘤微环境的特异性，越来越多的具有靶向性、缓释性特点的纳米载药系统被开发，这些纳米载药系统可以提高药物溶解度、调控化疗药物的体内过程、促进药物在肿瘤组织的分布与蓄积、改善药物的细胞摄取与释放行为、实现减毒增效，具有良好的临床开发价值。纳米载体的使用可以改善水溶性较差药物的递送效果，在保护药物活性的同时，延长药物的血液循环时间、控制药物的释放速度、降低药物的毒副作用，实现靶向药物递送、两种或两种以上药物的联合治疗协同递送等功能。然而，从静脉注射部位到肿瘤组织处药物作用部位存在多种物理、化学和生理障碍，只有约0.7％的注射剂量能有效地输送到肿瘤组织。这些障碍包括血液循环、肿瘤血管的游离、肿瘤内的积累、实体肿瘤的穿透、细胞内化和细胞内药物的释放等。由于载药纳米粒子在体内对肿瘤细胞的治疗效果通常由其颗粒大小、形状、配体修饰和Zeta电位等表面性质决定。因此，巧妙地设计纳米药物载体的结构已成为提高给药效率的一种有效策略。目前，大多数纳米颗粒制剂都是基于增强保留和渗透性效应(EPR)来促进药物在肿瘤组织中的沉积来实现给药。配体修饰的纳米载体通常会与血清蛋白或与正常组织产生免疫反应，导致非特异性的药物分布并加速肝脏和脾脏中网状内皮系统清除。虽然表面带正电的纳米颗粒容易在血液循环中被血清组分吸附并清除，但最近的报道表明，阳离子纳米颗粒可有效促进胞吞作用。现有技术中心存在化疗药物的应用水溶性差、生物利用度低和毒副作用大等问题，而受到很大的限制。

技术实现思路

[0004]针对传统的化疗药物的应用通常因水溶性差、生物利用度低和毒副作用大而受到限制，本专利技术提供了一种基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体及其制备方法。
[0005]基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：首先以聚乙二醇单甲醚(mPEG
113
)为引发剂，1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)为催化剂，在一定条件下通过溶液聚合，制备出嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
，然后以Pd/C和Pd(OH)2/C为还
原剂，通过加氢还原获得了含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
；其次将mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
与2
‑
(六甲撑亚胺)乙醇在二环己基碳二亚胺(DCC)与4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)作用下制备出共聚物P1，然后将P1与N
‑
羟基丁二酰亚胺在DCC作用下制备共聚物P2，再将P2与阿霉素(DOX)在DMSO(二甲基亚砜)中反应合成出电荷反转型纳米药物载体P3；最后采用溶剂交换法制备纳米药物载体粒子DOX
‑
M。
[0006]基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体，其分子设计：
[0007][0008]其中n＝53,x+y＝53,x+y+z＝53。
[0009]基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体的制备方法，按以下步骤进行：
[0010]1.嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
的合成
[0011]1.1将mPEG
113
与BMC按照摩尔比为1:50～60的配比放入茄形瓶中；
[0012]1.2向茄形瓶中添加30～60mL二氯甲烷，待药品完全溶解后加入与mPEG
113
等摩尔量的DBU；
[0013]1.3对体系抽真空充氩气，确保在氩气氛围保护下，将反应装置转移至25
±
5℃油浴锅中磁力搅拌，20～24h后加入mPEG
113
摩尔量的1.2～1.5％的苯甲酸淬灭反应；
[0014]1.4反应结束后将体系旋蒸浓缩，在甲醇中沉降析出聚合物，过滤出沉淀后，在20
±
5℃真空干燥20～24h后，得嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
。
[0015]2.含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
的合成
[0016]2.1采用步骤1制备的mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
，在茄形瓶中用甲醇和四氢呋喃按体积比1:1的混合溶剂将mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
溶解，制成共聚物溶液；
[0017]2.2向共聚物溶液中加入mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
总重量的5～8％的Pd系催化剂，Pd催化剂由Pd/C和Pd(OH)2/C按质量比1:1混合制成。体系抽真空通氢气，确保体系中空气全部被氢气取代，在氢气氛围下，25
±
5℃磁力搅拌反应30～48h；
[0018]2.3减压抽滤除去Pd系催化剂，滤液进一步旋转蒸发至干，然后25
±
5℃真空干燥20～24h，得含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
。
[0019]3.嵌段共聚物P1的合成
[0020]3.1将DCC和DMAP溶于四氢呋喃中制成催化剂有机溶液，DMAP为DCC总重量的10％；
[0021]3.2采用步骤2制备的含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
，将其溶于四氢呋喃中制成共聚物有机溶液；
[0022]3.3将步骤3.1制备的催化剂有机溶液滴加到步骤3.2制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以聚乙二醇单甲醚(mPEG
113
)为引发剂，1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)为催化剂，在一定条件下通过溶液聚合，制备出嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
；S2：以Pd系催化剂为还原剂，通过加氢还原获得了含羧基嵌段共聚物mPEG113
‑
b
‑
PMCCn；S3:将mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
与2
‑
(六甲撑亚胺)乙醇在二环己基碳二亚胺(DCC)与4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)作用下制备出共聚物P1；S4：将P1与N
‑
羟基丁二酰亚胺在DCC作用下制备共聚物P2；S5：将P2与阿霉素(DOX)在DMSO中反应合成出电荷反转型纳米药物载体P3；S6：最后采用溶剂交换法制备纳米药物载体粒子DOX
‑
M。2.根据权利要求1所述的基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤S1嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
的合成：1)将mPEG
113
与BMC按照摩尔比为1:50～60的配比放入茄形瓶中；2)向茄形瓶中添加30～60mL二氯甲烷，待药品完全溶解后加入与mPEG113等摩尔量的DBU；3)对体系抽真空充氩气，将反应装置转移至25
±
5℃油浴锅中磁力搅拌，20～24h后加入mPEG113摩尔量的1.2～1.5％的苯甲酸淬灭反应；4)反应结束后将体系旋蒸浓缩，在甲醇中沉降析出聚合物，过滤出沉淀物，在20
±
5℃真空干燥，得嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
。3.根据权利要求1所述的基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤S2含羧基嵌段共聚物mPEG113
‑
b
‑
PMCCn的合成：1)采用步骤S1制备的mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
，在茄形瓶中用甲醇和四氢呋喃按体积比1:1的混合溶剂溶解，制成共聚物溶液；2)向共聚物溶液中加入mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
总重量的5～8％的Pd系催化剂；体系抽真空通氢气，在氢气氛围下，25
±
5℃磁力搅拌反应30～48h；3)减压抽滤除去Pd系催化剂，滤液进一步旋转蒸发至干，然后25
±
5℃真空干燥，得含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
。4.根据权利要求1所述的基于双亲性聚碳酸酯电荷反转型纳米药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤S3嵌段共聚物P1的合成：1)将DCC和DMAP溶于四氢呋喃中制成催化剂有机溶液；2)采用步骤S2制备的含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
，将其溶于四氢呋喃中制成共聚物有机溶液；3)将步骤1)制备的催化剂有机溶液滴加到步骤2)制备的共聚物有机溶液中，滴加量按DCC与mPEG
113
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b
‑
PMCC
n
的摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾克拜尔，
申请(专利权)人：宁德师范学院，
类型：发明
国别省市：