包括阿托伐他汀以及怡妥锭的片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种双层片剂、上述双层片剂的药剂学组成物及上述双层片剂的制造方法，上述双层片剂包含：第一层，包含阿托伐他汀或其盐、结合剂与崩解剂；及第二层，包含怡妥锭或其盐与微晶纤维素。与微晶纤维素。与微晶纤维素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括阿托伐他汀以及怡妥锭的片剂


[0001]本专利技术涉及一种包括阿托伐他汀以及怡妥锭的双层片剂、用于上述片剂的各层组成物及其制造方法。

技术介绍

[0002]阿托伐他汀(Atorvastatin)或其药学上可容许的盐作为具选择性且具竞争性的HMG
‑
CoA还原酶抑制剂，其中下述化学式1的阿托伐他汀钙(化学名：[R
‑
(R*,R*)]‑2‑
(4
‑
氟苯基)
‑
β,δ
‑
羟基
‑5‑
(1
‑
甲基乙基)
‑3‑
苯基
‑4‑
[(苯基胺基)羰基]‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
庚酸钙盐(2：1))用于治疗高脂血症。
[0003][化学式1][0004][0005]已知怡妥锭是选择性地抑制胆固醇及相关植物甾醇的肠内吸收的降脂化合物。
[0006]同时投予阿托伐他汀与怡妥锭时，其药理效果的优异性已通过大量研究得到验证(非专利文献1)，其复合片剂以双层片剂的形式作为如原发性高胆固醇血症、同合子家族性高胆固醇血症治疗剂的降胆固醇剂市售，且其商品名为优泰脂(Atozet)或利普特鲁泽(Liptruzet)。
[0007]由于复合片剂需包含两个活性成分，因此片剂尺寸势必变大，于此情形时，不仅吞咽困难的患者因其尺寸产生阻力感或压迫感而导致服用顺应度下降，而且普通成人患者亦如此，上述优泰脂或利普特鲁泽的片剂由于其尺寸较大，因此存在于服用时投药阻力感或服药顺应度降低的问题。
[0008]若欲缩小片剂尺寸，可考虑于制造片剂时增加压缩压力或减少赋形剂的含量等，但根据赋形剂种类而存在片剂中要求的释放率特性降低、或片剂打锭所需的脆碎度降低等问题，因此实际上不易实现。
[0009]又，双层片剂的各层间会产生分层现象，因此会使生产性下降或产生打锭障碍。
[0010][专利文献][0011]国际公开公报第WO2018/146302号
[0012][非专利文献][0013]Transl Clin Pharmacol Vol.25,No.4,Dec 15,2017,202
‑
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技术实现思路

[0014]专利技术欲解决的课题
[0015]因此，本专利技术的目的之一在于提供一种双层片剂，其以如下等方式缩小尺寸来改善患者的服用便利性及服药顺应度：相较于现有的含有阿托伐他汀及怡妥锭的双层片剂，将片剂长轴直径减少10％以上、具体而言为15％以上，且将片剂重量减少20％以上。
[0016]又，本专利技术提供一种双层片剂，其改善上述双层片剂的分层现象，由此改善因上述分层现象引起的生产性下降或打锭障碍。
[0017]解决课题的手段
[0018]本专利技术的一实施方式是有关于一种双层片剂，其包含：
[0019]第一层，包含阿托伐他汀或其盐、结合剂与崩解剂；及
[0020]第二层，包含怡妥锭或其盐与微晶纤维素；且
[0021]于上述第一层中，以第一层的整体重量为基准，上述结合剂与上述崩解剂的重量比为1：4至1：6的范围，
[0022]于上述第二层中，以第二层的整体重量为基准，存在10重量％至20重量％的上述微晶纤维素。
[0023]阿托伐他汀的盐可包含钠盐、钙盐、锶盐、盐酸盐、镁盐、磷酸盐、酒石酸盐、钾盐、草酸盐或琥珀酸盐，具体而言可为钙盐，更具体而言可为阿托伐他汀钙三水合物。
[0024]以第一层的整体重量为基准，上述阿托伐他汀或其盐可为10重量％至20重量％的范围，具体而言可为10重量％至15重量％的范围。于一例中，以阿托伐他汀含量为基准，每片可包含10mg、20mg、40mg或80mg的上述阿托伐他汀或其盐。
[0025]上述结合剂可选自由海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、预糊化淀粉及其混合物所组成的族群，具体而言，可列举羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素。以第一层的整体重量为基准，上述结合剂可为0.5重量％至6重量％的范围，具体而言可为1重量％至5重量％的范围。
[0026]上述崩解剂可列举交联聚乙烯吡咯啶酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、胶质二氧化硅、海藻酸、海藻酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠或其混合物，具体而言可为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯啶酮。以第一层的整体重量为基准，上述崩解剂可为2重量％至36重量％的范围，具体而言可为4重量％至30重量％的范围，更具体而言可为8重量％至15重量％的范围。
[0027]上述结合剂与上述崩解剂的重量比为约1：4至约1：6的范围，于此种范围内，溶出率良好，进而可具有片剂打锭所需的脆碎度。
[0028]上述溶出率可依据韩国药典的一般试验法中的溶出试验法，通过作为第二种方法的搅拌桨法进行试验，将双层片剂于pH6.8+0.3％PSB 900mL、50rpm、37℃的条件下溶出15分钟时，阿托伐他汀的溶出率为65％以上，30分钟后，溶出率为80％以上，具体而言可为85％以上。
[0029]上述第一层可还包含药剂学上容许的赋形剂。
[0030]上述赋形剂的示例可为填充剂(filler)、润滑剂、助溶剂、稳定剂或其混合物。
[0031]上述填充剂的示例可为微晶纤维素、乳糖化合物、淀粉、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、天
然胶及合成胶或明胶，具体而言可为微晶纤维素及乳糖化合物。以第一层的整体重量为基准，上述填充剂可为30重量％至65重量％的范围，具体而言可为40重量％至50重量％的范围，更具体而言可为41重量％至48重量％的范围。于一例中，上述填充剂可为乳糖化合物及微晶纤维素，相较于微晶纤维素以高比率添加乳糖化合物更有利于确保较佳的溶出率。于一例中，以第一层的整体重量为基准，上述乳糖化合物可为20重量％至50重量％的范围，具体而言可为30重量％至45重量％的范围，更具体而言可为35重量％至40重量％的范围。于一例中，以第一层的整体重量为基准，上述微晶纤维素可为2重量％至20重量％的范围，具体而言可为3重量％至18重量％的范围，更具体而言可为3.5重量％至7.5重量％的范围。
[0032]作为上述润滑剂的示例，可列举硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠、二氧化硅胶质酐、滑石、聚乙二醇、硬脂酸、硅酸铝或其混合物，具体而言，可使用硬脂酸镁或硬脂酰反丁烯二酸钠。以第一层的整体重量为基准，上述润滑剂可为0.05重量％至5重量％的范围，具体而言可为0.1重量％至2重量％的范围。
[0033]作为上述助溶剂的示例，可列举月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等，具体而言，可使用聚山梨醇酯。以第一层的整体重量为基准，上述助溶剂可为0.05重量％至2重量％的范围。
[0034]作为上述稳定剂的示例，可列举碳酸钙、硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种双层片剂，包括：第一层，包含阿托伐他汀或其盐、结合剂与崩解剂；以及第二层，包含怡妥锭或其盐与微晶纤维素，且于所述第一层中，以所述第一层的整体重量为基准计，所述结合剂与所述崩解剂的重量比为1：4至1：6，于所述第二层中，以所述第二层的整体重量为基准，包含10重量％至20重量％的微晶纤维素。2.根据权利要求1所述的双层片剂，其中所述结合剂选自由海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、预糊化淀粉及其混合物所组成的族群。3.根据权利要求1所述的双层片剂，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯啶酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、胶质二氧化硅、海藻酸、海藻酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠或其混合物。4.根据权利要求1所述的双层片剂，其中以所述第一层的整体重量为基准，所述第一层还包含30重量％至45重量％的乳糖化合物以及3重量％至18重量％的微晶纤维素。5.根据权利要求1所述的双层片剂，其中以所述第二层的整体重量为基准，所述第二层还包含55重量％至75重量％的乳糖化合物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的双层片剂，其重量为每片200mg至830mg。7.根据权利要求1至5中任一项所述的双层片剂，其中所述第一层及所述第二层分别还包含药剂学上容许的赋形剂。8.根据权利要求7所述的双层片剂，其中所述药剂学上容许的赋形剂为填充剂、润滑剂、助溶剂、稳定...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑奎镐，崔圭现，姜奈垠，李嘏乻，
申请(专利权)人：日东制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：