一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及了一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法。所述渗透泵控释片包含：1)片芯，其中所述片芯包括：a)上层的延迟层，所述延迟层包含高分子聚合物和粘合剂；b)中层的含药层，所述含药层包含单硝酸异山梨酯、高分子聚合物、和渗透压调节剂；和c)下层的推动层，所述推动层包含高分子聚合物、粘合剂和渗透压调节剂；2)半透膜层，其包裹于片芯表面，所述半透膜包含半透性聚合物、致孔剂；和3)释药孔，其位于延迟层半透膜上。本发明专利技术采用延迟层、多药物层、推动层、半透膜层以及单面打孔制备的制剂，成功实现了药物可选择性释放的要求，并满足了泵室内末端释放残留不大于5％的制剂学要求。残留不大于5％的制剂学要求。

【技术实现步骤摘要】
一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法
[0001]本申请为申请号201711432396.7，申请日2017年12月26日，专利技术名称为“一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法”的分案申请


[0002]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯渗透泵延迟控释系统及其制备方法。

技术介绍

[0003]单硝酸异山梨酯(5
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ISMN)是硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物，通过使静脉血管扩张以减少静脉内血液回流，亦使全身动脉及主冠状动脉扩张，从而减少心脏负荷及促进供氧或平衡心肌缺氧，临床上主要用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，是迄今为止最理想的硝酸酯类药物。
[0004]单硝酸异山梨酯口服吸收后分布迅速，不需首过代谢而直接起作用，半衰期4
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5小时，绝对生物利用度近100％。市售普通制剂(速释制剂，immediate release)经口服后，血药浓度迅速达到峰值，通常可达有效作用剂量的四倍，过高的血药浓度可产生较为严重的副作用，如头痛、恶心、呕吐等。同时，普通制剂每天需要两至三次的服用，需要小心地选择服药时间，既要保证在白天尤其是清晨得到足够的体内血药浓度而控制可能的疾病发作，同时还要避免持续的血药浓度产生的硝酸酯类药物的“耐药性”。
[0005]冠心病患者在5
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ISMN连续治疗过程中，会出现耐药性问题，表现为需不断增加原有药物剂量才能维持原治疗效果。研究发现，尽管人体易产生对5
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ISMN的耐药性，但在经历一段无或低5
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ISMN血药浓度间期后，耐药性可被很快逆转。因此，预防5
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ISMN耐药性的唯一实用方法即是在每24小时内设置1个无5
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ISMN或低5
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ISMN血药浓度间期，即每天存在无药区间(a drug
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free intevel)10～12小时，即可避免这种耐药性。对血管的5
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ISMN耐药性与其血药浓度的相关性研究显示，体内血药浓度300ng/ml以上连续用药可很快产生耐药性，100ng/ml是最低有效血药浓度，在100ng/ml～300ng/ml的浓度范围内连续用药也可产生明显耐药性，小于100ng/ml不会产生耐药性，保持夜间血药浓度较长时间低于100ng/ml，可恢复药物对血管的敏感性，避免耐药性。
[0006]另外，临床研究表明，心绞痛的发病具有时辰节律性。Von Ammin T研究发现，虽然由于夜间人体心脏负荷度大大低于白天，心绞痛发病率低，但在上午6:00～10:00却为心绞痛高危期。由于凌晨人体血浆中儿茶酚胺以及皮质醇浓度较高，从而导致心肌耗氧量增加和冠状动脉血流阻力增加，心绞痛突发率较其它时段高，且入睡后心绞痛发作的愈后较白天发作更为严重，危险性更大。所以理想的给药方案是既兼顾心绞痛发病的上午高危时段，又兼顾凌晨的突发时段。
[0007]因此对于单硝酸异山梨酯的即释制剂，临床上以及FDA推荐的给药方案是采用不对称时间间隔方式，即服药时间为每天早晨8点和下午3点。然而，临床调查数据显示，能够遵循医嘱按照上述不对称方式用药的患者微乎其微。
[0008]市售的产品依姆多(Imdur，阿斯利康生产)为单硝酸异山梨酯缓释制剂，服用后药物在0至10小时区间缓慢释放，每日清晨服用一次，白天维持体内相对高的血药浓度，至晚间血药浓度低至50ng/ml及以下，以消除耐药。依姆多为基质型缓释片，虽然可以达到一定的缓释效果，但由于单硝酸异山梨酯的水溶性，这类制剂容易受体内胃肠蠕动、pH值、食物等因素影响，产生突释、个体间差异较大以及血药浓度较大波动等不利因素。因为基质型缓释片对药物的缓慢释放依赖于基质在水介质中形成的水凝胶屏障以及基质的不断溶蚀，因此会受到释放环境影响，例如由患者的性别、年龄以及体质等因素而产生的胃肠蠕动差异、胃排空差异，食物以及进食状况差异等。而对于单硝酸异山梨酯，每日的药物浓度区间必须十分谨慎，否则因耐药性问题而失去治疗作用。因此，药物释放一旦因环境影响而不确定，对临床不期有的影响可能更大。
[0009]US4871549为定时速释给药系统，它采用崩解剂和控释层共同控制释药时滞。CN101143140为通过片芯外的不同材料包衣层产生时滞效应，及多层含药层来调节药物释放速率。CN102293760A公开的是由隔离衣膜、含药层和助推层组成的渗透泵制剂，通过隔离衣膜，产生具有一定时滞释药特征。CN101732276 A为经典型推拉式渗透泵制剂(以聚氧乙烯作为助推剂)，由一个含药层和一个推动层组成，具有线性释药特征，可在16
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24小时内均匀释放，但不具有择时或延迟释放功能。CN200810130483.1为单层渗透泵制剂及其工艺，存在着药物活性成分释放不完全等缺点。以上这些一次释药制剂或二次释药制剂的技术方案对有效血药浓度的维持时限还是难以完全覆盖冠心病患者每天易发作时段。
[0010]因此、有必要开发一种新的药物制剂，以实现药物延迟释放的要求，每日睡前服用一次，在夜间保持延迟不释药状态，有效避免耐药性的产生，并在清晨高发期达到药效浓度，并在其后8～10小时连续提供治疗量的药物，完全覆盖冠心病患者每天易发作时段，既兼顾心绞痛发病的上午高危时段，又兼顾凌晨的突发时段。

技术实现思路

[0011]针对以上技术现状，本专利技术提供了一种新的延迟控制系统，具体提供了一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法，其中所述渗透泵控释片包含：
[0012]1)片芯，其中所述片芯包括：
[0013]a)上层的延迟层，所述延迟层包含高分子聚合物和粘合剂；
[0014]b)中层的含药层，所述含药层包含单硝酸异山梨酯、高分子聚合物、和渗透压调节剂；和
[0015]c)下层的推动层，所述推动层包含高分子聚合物、粘合剂和渗透压调节剂；
[0016]2)半透膜层，其包裹于片芯表面，所述半透膜包含半透性聚合物和/或致孔剂；和
[0017]3)释药孔，其位于延迟层半透膜上。
[0018]本专利技术中，作为实施方案之一，所述延迟层的量为占片芯总质量的2～40％，优选4～25％，更优选15
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20％；
[0019]本专利技术中，作为实施方案之一，所述含药层的量为占片芯总质量的35
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80％，优选45
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75％；更优选50
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70％。
[0020]本专利技术中，作为实施方案之一，所述推动层的量为占片芯总质量的15
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55％；优选20
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45％；更优选25
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40％。
[0021]本专利技术中，作为实施方案之一，所述延迟层中高分子聚合物的量为占延迟层质量的40
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90％，优选55
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80％，更优选65
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70％；粘合剂的量延迟层的0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，包含：1)片芯，其中所述片芯包括：a)上层的延迟层，所述延迟层包含高分子聚合物和粘合剂，其中延迟层的量为占片芯总质量的2～40％；所述延迟层中高分子聚合物为20万分子量的聚氧乙烯，高分子聚合物的量为占延迟层质量的40
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90％；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或它们的组合，其中所述粘合剂的量为占延迟层质量的2
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15％；b)中层的含药层，所述含药层包含单硝酸异山梨酯、高分子聚合物、和渗透压调节剂，其中含药层的量为占片芯总质量的35
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80％；所述含药层中单硝酸异山梨酯的量为占含药层质量的5
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50％；所述含药层中高分子聚合物为20万分子量的聚氧乙烯，高分子聚合物的量为占含药层质量的30
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85％；所述含药层中渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇或它们的组合，渗透压调节剂的量占含药层质量的5
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30％；和c)下层的推动层，所述推动层包含高分子聚合物、粘合剂和渗透压调节剂，其中推动层的量为占片芯总质量的15
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55％；所述推动层中的高分子聚合物为500万分子量的聚氧乙烯，高分子聚合物的量为占推动层质量的50
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95％；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或它们的组合，粘合剂的量为占推动层质量的2
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20％；所述渗透压调节剂为氯化钠，渗透压调节剂的量为占推动层质量的10
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40％；2)半透膜层，其包裹于片芯表面，所述半透膜包含半透性聚合物和/或致孔剂；和3)释药孔，其位于延迟层半透膜上，释药孔的孔径为0.2～1.2mm；所述延迟层、含药层和推动层中的原辅料分别湿法制粒；用多层压片机制成包含延迟层、含药层和推动层的片芯。2.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层的量为占片芯总质量的4～25％。3.根据权利要求2所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层的量为占片芯总质量的15
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20％。4.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层的量为占片芯总质量的45
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75％。5.根据权利要求4所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层的量为占片芯总质量的50
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70％。6.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述推动层的量为占片芯总质量的20
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45％。7.根据权利要求6所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述推动层的量为占片芯总质量的25
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40％。8.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层中高分子聚合物的量为占延迟层质量的55
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80％；粘合剂的量为占延迟层质量的4
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10％。9.根据权利要求8所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层中高分子聚合物的量为占延迟层质量的65
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70％。
10.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层中单硝酸异山梨酯的量为占含药层质量的10
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35％；所述含药层中高分子聚合物的量为占含药层质量的40
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65％；所述含药层中渗透压调节剂的量占含药层质量的10
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20％。11.根据权利要求10所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层中单硝酸异山梨酯的量为占含药层质量的15
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30％；所述含药层中高分子聚合物的量为占含药层质量的50
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55％。12.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述推动层中高分子聚合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：季俊虬，高美华，陈军，何杰，苗青，
申请(专利权)人：合肥立方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：