具有改善的稳定性的药物配制品及其制造方法技术

本发明专利技术提供了具有增加的稳定性的双层片剂及其制造方法，所述双层片剂包含缓释沙格雷酯或其药学上可接受的盐。根据本发明专利技术，包含沙格雷酯或其药学上可接受的盐的具有增加的稳定性的缓释双层片剂包括速释层和缓释层二者，从而发挥速释片剂的快速治疗效果并且通过增加药物功效的持续时间来增强患者的便利性。此外，所述双层片剂具有优势，因为由于出色的稳定性，在长期储存期间几乎不用担心变质，并且生产期间的质量控制(QC)很容易，并且可以通过缩短制造过程的时间来降低制造成本。缩短制造过程的时间来降低制造成本。缩短制造过程的时间来降低制造成本。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的稳定性的药物配制品及其制造方法


[0001]本专利技术涉及含有具有改善的稳定性的缓释沙格雷酯或其药学上可接受的盐的双层片剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]沙格雷酯是一种抗血小板药物，其抑制5
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羟色胺受体，并且具有半衰期短、有效性出色和副作用(如胃肠道障碍)较少以及耐受性(其是常规药物(如阿司匹林和氯吡格雷)的问题)低的优势。
[0003]特别地，沙格雷酯是第一种对慢性动脉闭塞有效的5
‑
羟色胺受体抑制剂，具有抑制血小板聚集和血管收缩的作用，没有诸如头痛或热潮红(其是由抗血小板剂引起的血管舒张缺陷)等副作用，并且具有手术期间洗脱时间短和出血副作用降低的优势。
[0004]沙格雷酯的结构
[0005][0006]含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的速释片剂通过抑制血小板聚集(尤其是由5
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羟色胺促进的血小板聚集)和血管收缩有效治疗慢性动脉闭塞。
[0007]然而，含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的常规速释片剂不能维持其药物作用，因为由于0.6至0.8小时的非常短的半衰期，口服施用后血液浓度很容易下降，因此不方便地需要必须向患者频繁口服施用片剂，特别是一天三次。此外，由于与其他药物在施用次数方面的差异，如果患者忘记什么时间服用药物并且在预定时间没有服用药物，则血液浓度不能维持在有效水平，并且症状无法得到改善，不利地导致治疗期延长和不便。
[0008]为了克服这些缺点，有必要开发可以改善患者的便利性同时维持沙格雷酯或其药学上可接受的盐的速释特性的沙格雷酯或其药学上可接受的盐的长效配制品。因此，已经开发出采用包含含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的速释部分和含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的缓释部分二者的双层片剂形式的产品，并且所述产品可商购获得。
[0009]然而，沙格雷酯或其药学上可接受的盐(例如，沙格雷酯盐酸盐)仍然具有稳定性较差的问题。因此，对于改善稳定性以开发长效配制品存在需求。
[0010]特别地，当沙格雷酯或其盐暴露于水分等时，产生杂质，即(1
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(二甲基氨基)3
‑
[2
‑
[2
‑
(3
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甲氧基苯基)乙基]‑2‑
丙醇盐酸盐)”，也称为“BP
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984”。过度产生这种杂质使药物的主要成分的含量降低，并且引起质量控制问题。因此，一直持续性需要能够最小化杂质产生的稳定化沙格雷酯或其药学上可接受的盐的长效配制品。
[0011]BP
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094的结构
[0012][0013]在这种技术背景下，由于作出大量努力以开发含有具有改善的稳定性的沙格雷酯或其药学上可接受的盐作为主要成分的长效配制品，
[0014]诸位专利技术人发现，在制备包含含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的速释部分和含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的缓释部分的双层片剂的过程中，将干燥过程中的干燥失重维持在低于预定水平的范围内，因此可以显著改善含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的长效配制品的稳定性。在此基础上完成了本专利技术。

技术实现思路

[0015]因此，本专利技术的一个目的是提供含有具有改善的稳定性的缓释沙格雷酯或其药学上可接受的盐的双层片剂及其制备方法。
[0016]根据本专利技术的一个方面，可以通过提供含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的具有改善的稳定性的缓释双层片剂来实现上述和其他目的，所述缓释双层片剂包括：
[0017](a)含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐和快速作用媒介物的速释部分(速释层)；以及
[0018](b)含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐、亲水性聚合物和控缓释基质的缓释部分(缓释层)，
[0019]其中速释部分具有0.4％(w/w)或更少、优选0.3％(w/w)或更少的干燥失重，并且缓释部分具有0.9％(w/w)或更少、优选0.7％(w/w)或更少的干燥失重。
[0020]如本文所用，术语“干燥失重(LOD)”是指干燥时损失的样品中的水分、结晶水和其他挥发性物质的总量。
[0021]本文使用的“LOD”是指当将5g含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的双层片剂的速释部分和缓释部分的样品在105℃下干燥10分钟时，水分、结晶水和其他挥发性物质的损失率。可以根据样品的特征不同地设置条件。LOD可以使用卤素水分分析仪测量，并且可以根据以下公式计算：
[0022]干燥失重(LOD)(％)
[0023]＝(干燥前的重量
‑
干燥后的重量)/干燥前的重量x 100(％)
[0024]如本文所用，术语“缓释”是指这样的制剂形式，其包括速释部分和缓释部分二者，并且因此能够在短时间段内发挥药物作用，并且在长时间段内维持恒定的有效血液浓度。
[0025]如本文所用，术语“速释部分”或“速释层”是指这样的部分或层，其中施用后沙格雷酯或其药学上可接受的盐在体内快速溶解并且释放，并且术语“缓释部分”或“缓释层”是指这样的部分或层，其中由于用于控制沙格雷酯或其药学上可接受的盐的释放的物质的存在，施用后沙格雷酯或其药学上可接受的盐在体内缓慢溶解并且持续释放。
[0026]根据本专利技术的双层片剂包含含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的速释部分和缓释部分二者，从而基于速释部分维持发挥其药物作用所需的时间，基于缓释部分维持药物作用的持续时间，并且具有极大改善的稳定性。
[0027]在根据本专利技术的双层片剂中包含的沙格雷酯的盐可以不受限地使用，只要它是药学上可接受的盐，并且优选地是沙格雷酯盐酸盐(但不限于此)即可。
[0028]根据本专利技术的双层片剂优选地基于双层片剂的总重量在速释部分中含有按重量计8％至30％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐并且在缓释部分中含有按重量计25％至44％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐，并且更优选地基于双层片剂的总重量在速释部分中含有按重量计12％至25％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐并且在缓释部分中含有按重量计30％至39％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐，但不限于此。
[0029]除了沙格雷酯或其药学上可接受的盐和快速作用媒介物外，根据本专利技术的双层片剂的速释部分可以进一步含有选自以下的至少一种药学上可接受的添加剂(媒介物)：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和稳定剂，但不限于此。
[0030]如本文所用，术语“快速作用媒介物”是指快速洗脱速释部分中的药物，促进制粒，并且在压缩成片剂时增强结合亲和力的物质，并且可以是糖醇、水溶性聚合物、油脂性基质或其混合物，但不限于此。
[0031]优选地，快速作用媒介物可以包括选自以下的至少一种：乳糖、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖及其混合物，并且更优选D
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甘露糖醇。
[0032]根据本专利技术的双层片剂的速释部分基于速释部分的重量可以含有按重量计20％至50本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种缓释双层片剂，所述缓释双层片剂包含：(a)包含沙格雷酯或其药学上可接受的盐和快速作用媒介物的速释层；以及(b)包含沙格雷酯或其药学上可接受的盐、亲水性聚合物和控缓释基质的缓释层，其中所述速释层具有0.4％(w/w)或更少的干燥失重，并且所述缓释层具有0.9％(w/w)或更少的干燥失重。2.根据权利要求1所述的缓释双层片剂，其中所述沙格雷酯或其药学上可接受的盐是沙格雷酯盐酸盐。3.根据权利要求1所述的缓释双层片剂，其中在所述速释层中包含的所述快速作用媒介物包括选自以下的至少一种：乳糖、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖及其混合物。4.根据权利要求1所述的缓释双层片剂，其中在所述缓释层中包含的所述亲水性聚合物包括选自以下的至少一种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基几丁质、角叉菜胶、聚乙烯纤维素、聚乙烯醇及其混合物。5.根据权利要求1所述的缓释双层片剂，其中在所述缓释层中包含的所述控缓释基质包括选自以下的至少一种：铵基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS系列或Eudragit RL系列)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯
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聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon SR)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE系列)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或Eudragit S)、氨基甲基丙烯酸酯(Eudragit E)及其混合物。6.根据权利要求1所述的缓释双层片剂，其中所述速释层基于100重量份的所述沙格雷酯或其药学上可接受的盐包含30至80重量份的量的所述快速作用媒介物。7.根据权利要求1所述的缓释双层片剂，其中所述缓释层基于100重量份的所述沙格雷酯或其药学上可接受的盐包含10至80重量份的所述亲水性聚合物和5至40重量份的所述控缓释基质。8.根据权利要求1所述的缓释双层片剂，其中所述缓释层和所述速释层以1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：金观泳，尹载喜，崔乘铉，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：