【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含依那格列净的药物组合物，其是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2)的选择性抑制剂。
技术介绍
1、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂是一类新的抗高血糖药物。sglt-2抑制剂通过独立于胰岛素的机制减少近端肾单位的葡萄糖重吸收以增加葡萄糖排泄，sglt2抑制剂治疗ii型糖尿病的安全性和有效性已通过许多研究得到证实。
2、特别地，美国专利公开第2015/0152075号公开了以下化学式1的依那格列净，其为具有对sglt2表现出抑制活性的二苯基甲烷残基的化合物。此外，该文件公开了依那格列净对人sglt2活性具有优异的抑制作用，因此对治疗糖尿病有效。
3、[化学式1]
4、
5、化合物名称：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇
6、依那格列净是一种目前正在进行3期临床试验的药物。作为2期临床试验的结果，证实了与安慰剂相比，以0.1mg、0.3mg和0.5mg的浓度给药的所有组都具有统计学上显著的血糖降低效果。
7、据评估，与同类药物相比，以1/100的非常低的剂量下，依那格列净显示出优异的尿糖分泌(尿液中排出的葡萄糖)功效。
技术实现思路
1、技术问题
2、如上所述，尽管依那格列净已被证明即使在非常低的剂量下也具有优
3、技术方案
4、本专利技术人已经对依那格列净的制剂进行了各种多方面研究，并且发现当药物组合物组成如下时，可以解决含有依那格列净的制剂的溶解特性、含量均匀性、制剂均匀性等问题。
5、具体地，本专利技术提供了一种药物组合物，包含用作活性成分的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、赋形剂、崩解剂和粘合剂，其中化学式1化合物的平均粒度为15μm以下。
6、[化学式1]
7、
8、由于用作抗糖尿病剂的药物的性质，依那格列净优选以快速释放剂型配制。然而，根据以下实施方案，证实了药物的溶解特性根据依那格列净的平均粒度而显著改变。
9、根据本专利技术的一个示例性实施方案，依那格列净的平均粒度可以为15μm以下，优选为10μm或更低。
10、当依那格列净的平均粒度大于15μm时，5分钟的溶出率非常低，即，小于依那格列净总含量的40％，30分钟的溶出率小于80％，这导致最终溶出率不足。
11、当药物颗粒需要微粉化时，可以使用能够粉碎颗粒的常规研磨机来粉碎颗粒，例如喷射研磨机、锤式研磨机、球磨机、流体能研磨机等。此外，可以使用粒度等级分类方法来细分药物的粒度，例如使用筛网进行的筛分方法、气流分类等。控制所需粒度的方法在本领域是众所周知的。例如，参见以下文献：[药物剂型：第2卷，第2版，编辑：h.a.lieberman，l.lachman，j.b.schwartz(第3章：尺寸减小)]。
12、在本说明书中，药物的粒度基于粒度分布表示为d(x)＝y(其中，x和y是正数)。d(x)＝y是指当通过测量制剂中药物的粒度而获得的任何药物的粒度尺寸分布由累计曲线表示时，通过按降序累计药物的粒度大小来达到x％(％基于数量、体积或重量计算)的点处的粒度为y。例如，d(10)表示通过按降序累计药物的粒度而使药物的粒度达到10％的点处的颗粒的直径，d(50)表示通过按照降序累计药物粒度而使药品的粒度达到50％的点处颗粒的直径，并且d(90)表示通过按降序累计药物的粒度而使药物的粒度达到90％的点处的颗粒的直径。
13、粒度分布(d(x))是否表示基于数量、体积或重量中的任何一个的总累计颗粒的百分比取决于用于测量粒度分布的方法。测量粒度分布的方法以及与之相关的百分比(％)的类型在本领域是已知的。例如，当使用已知的激光衍射方法测量粒度分布时，d(x)中的x值表示通过体积平均计算的百分比。本领域技术人员众所周知，通过特定方法获得的粒度分布测量结果可以与基于常规实验的经验从其他技术获得的结果相关联。例如，因为激光衍射方法对颗粒的体积敏感，所以它提供了体积平均粒度，其对应于密度恒定时的重均粒度。
14、在本专利技术中，根据基于mie理论的激光衍射/散射方法，可以使用市售设备来测量药物颗粒的粒度分布。例如，使用市售的装置，例如mastersizer激光衍射装置(malverninstruments)进行测量。在该装置中，当用氦氖激光束和蓝色发光二极管照射粒子时，会发生散射，并在探测器上出现光散射图案。通过根据mie理论分析这种光散射图案，可以获得颗粒的直径分布。测量方法可以是干式测量方法，也可以是湿式测量方法。
15、作为参考，根据本专利技术的一个实施方案，通过使用体积平均粒度的激光衍射来测量药物的粒度。
16、根据本专利技术的示例性实施方案，相对于药物组合物总量100重量份，包含小于1重量份的化学式1的化合物。
17、由于在临床试验期间确定的最佳每日一次剂量为0.1mg至0.5mg，因此当将药物组合物配制为单位剂型时，药物组合物中活性成分的含量为0.1mg至0.5mg。
18、本专利技术的药物组合物中，除了含有作为活性成分的化学式1的化合物，还包含药学上可接受的添加剂。
19、本专利技术的药物组合物包含赋形剂、崩解剂、粘合剂等作为添加剂。
20、赋形剂的实例包括乳糖(包括水合物)、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素(例如celpheretm)、硅化微晶纤维素(例如prosolvetm)、磷酸钙水合物、无水磷酸钙、碳酸钙、糖或其混合物。在本专利技术的一个示例性实施方案中，优选的赋形剂是微晶纤维素。
21、崩解剂的实例包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠和低取代羟丙基纤维素。在本专利技术的一个示例性实施方案中，优选的赋形剂是交联羧甲基纤维素钠。
22、粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)及其混合物。在本专利技术的一个示例性实施方案中，优选的粘合剂是羟丙基纤维素。
23、其他添加剂的实例包括润滑剂、着色剂等。
24、上述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸盐(例如硬脂酸镁)、轻质无水硅酸、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、硅酸镁、合成硅酸铝、氢化油、白蜂蜡(white beeswax)、氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇-4000(macrogol 4000)和聚乙二醇-6000(macrogol 4000)、肉豆蔻酸异丙酯、磷酸氢钙及其混合物。
25、根据本专利技术的示例性实施方案，相对于药物组合物总量100重量份，赋形剂的含量可以本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含用作活性成分的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、赋形剂、崩解剂和粘合剂，其中化学式1的化合物的平均粒度为15μm以下
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，包含不足1重量份的所述化学式1的化合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中所述活性成分的含量为0.1至0.5mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，所述赋形剂的含量为80至95重量份。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，所述崩解剂的含量为2至8重量份。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，所述粘合剂的含量为3-10重量份。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在5分钟后的溶出率为所述活性成分总含量的50％或更多。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在15分钟后的溶出率为所述活性成分总含量的
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在30分钟后的溶出率为所述活性成分总含量的85％或更多。
10.一种药物组合物，包含颗粒物，其中，混合预混合颗粒和后混合部，所述预混合颗粒包含化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述预混合颗粒包含化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、赋形剂、粘合剂和润滑剂。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述后混合部包含赋形剂、崩解剂和润滑剂。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述预混合颗粒和所述后混合部中分别包含赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述预混合颗粒和所述后混合部分别包含微晶纤维素作为赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述预混合颗粒中的微晶纤维素的粒度为130μm以下。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述预混合颗粒中的微晶纤维素的堆积密度为0.26至0.33。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述后混合部中的微晶纤维素的粒度为130μm或更大。
18.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述后混合部中的赋形剂的堆积密度为0.28至0.37。
19.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述预混合颗粒中的所述赋形剂与所述后混合部中的赋形剂的重量比为4:1至1:1。
20.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述粘合剂是选自由羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮(copovidone)和羟丙基甲基纤维素(hypromellose)组成的组中的一种或多种。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，所述粘合剂为羟丙基纤维素，其重均分子量小于200,000。
22.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述颗粒物的卡尔指数为21至25。
23.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述颗粒物为干式颗粒物。
24.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂剂型。
25.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.3mg剂量的化学式1的化合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，包含用作活性成分的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、赋形剂、崩解剂和粘合剂，其中化学式1的化合物的平均粒度为15μm以下
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，包含不足1重量份的所述化学式1的化合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中所述活性成分的含量为0.1至0.5mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，所述赋形剂的含量为80至95重量份。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，所述崩解剂的含量为2至8重量份。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物总量100重量份，所述粘合剂的含量为3-10重量份。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在5分钟后的溶出率为所述活性成分总含量的50％或更多。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在15分钟后的溶出率为所述活性成分总含量的80％或更多。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在30分钟后的溶出率为所述活性成分总含量的85％或更多。
10.一种药物组合物，包含颗粒物，其中，混合预混合颗粒和后混合部，所述预混合颗粒包含化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述预混合颗粒包含化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、赋形剂、粘合剂和润滑剂。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述后混合部包含赋形剂、崩解剂和润滑剂。
【专利技术属性】
技术研发人员：河宋利，金京圆，金观泳，赵商恩，黄稳，朴敏滢，李抒馀，李喜原，尹承彬，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：
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