合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用及其用途制造技术

本发明专利技术公开了合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用及其用途，通过聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸poly(I:C)局部刺激鼻咽部增强上呼吸道天然免疫防御功能从而预防包括新冠病毒在内的呼吸道传播病毒的感染；本发明专利技术的优点在于，鼻咽部局部滴注poly(I:C)激活上呼吸道天然免疫细胞的干扰素反应，增强抵御呼吸道病毒感染的第一道防线；poly(I:C)激活上呼吸道局部I型和III型干扰素反应能够有效并相对长时间预防病毒的感染、减少病毒复制、向下呼吸道或血行播散以及炎症反应扩大带来的全身器官功能损害。器官功能损害。器官功能损害。

【技术实现步骤摘要】
合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用及其用途


[0001]本专利技术涉及预防呼吸道病毒感染
，尤其涉及合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用及其用途。

技术介绍

[0002]用于预防各种病原微生物感染的接种用生物制品被统称为疫苗，其作用机制是在病原体感染之前通过激活机体天然免疫和适应性免疫反应抵御病原体的感染或降低感染带来的危害。其中，机体的天然(固有)免疫应答是抵御病原体感染的第一道防线，粘膜上皮细胞和吞噬细胞系统构成了呼吸道的天然免疫屏障。对于抵御经呼吸道传播的病毒感染，上呼吸道天然免疫细胞及时有效的干扰素(IFN)反应至关重要。
[0003]上呼吸道天然免疫细胞通过各种模式识别受体(PRR)感知包括病毒在内的病原体相关分子模式(PAMP)，识别入侵机体的病原体。病毒PAMP通常是宿主细胞中未发现的独特分子结构，如病毒基因组的独特核酸结构或病毒复制中间产物。在缺乏特定PRR及其信号通路的情况下，机体对病毒的易感性增加。据报道，天然免疫细胞识别病毒感染后激活的I型和III型IFN反应具有抗病毒作用(Park Annsea,Iwasaki Akiko,Type I and Type III Interferons
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Induction,Signaling,Evasion,and Application to Combat COVID
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19.[J].Cell Host Microbe,2020,27:870
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878.)。其中，I型IFN(人类的IFN
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α、IFN
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β、IFN
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ε、IFN
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κ、IFN
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μ)以自分泌和旁分泌方式与广泛表达于各种细胞的I型IFN受体(IFNAR)结合从而激活了由数百个干扰素刺激基因(ISG)组成的强大抗病毒防御体系，这些基因能够干扰病毒复制的每一个步骤；III型干扰素(IFNλs)与III型干扰素受体(IFNLR)结合，IFNLR主要表达在上皮细胞和某些髓样细胞。及时有效的I型和III型IFN反应对宿主防御包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS
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CoV
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2)在内的病毒感染至关重要。在病毒感染的最初几天，呼吸道IFN反应强度不足可能是造成病毒大量复制和全身播散、引起肺部或全身过度炎症反应的原因。
[0004]然而，一系列针对SARSCoV
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2的研究中发现，SARSCoV
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2感染后诱导的IFN
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I或IFN
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III转录水平非常低，相关的ISG反应有限；但却引起大量趋化因子和促炎细胞因子基因的表达，说明机体在感染SARSCoV
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2后抗病毒的IFN反应相对较弱而全身炎症反应加强。该现象可能归因于病毒进化形成的“反干扰素机制”，以逃避和抑制机体IFN反应的抗病毒效应，具体环节包括(1)逃避天然免疫细胞的识别；(2)抑制IFN的生成；(3)干扰IFN信号传导；(4)抑制ISG效应功能。也就是说，一旦病毒感染而机体未能及时有效遏制其复制，病毒便可能通过上述“反干扰素机制”抑制机体的IFN反应来逃避天然免疫细胞的抗病毒作用。因此，针对SARSCoV
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2这一进化特性，有必要尝试在病毒感染之前即适当激活天然免疫细胞的IFN反应来实现预防和控制病毒感染。
[0005]外源性补充IFN如重组或聚乙二醇化IFN
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α和IFN
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β已用于治疗各种疾病，包括多发性硬化症和病毒性肝炎。重组IFN
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λ虽然尚未被批准用于任何适应症，但正在进行病毒性
肝炎的临床试验。在经上呼吸道(鼻内给药或吸入)外源性补充IFN领域，已有试验结果支持早期IFN
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λ在SARS
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CoV
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2感染中的保护作用(Chong Zhenlu,Karl Courtney E,Halfmann Peter J et al.Nasally
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delivered interferon
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λprotects mice against upper and lower respiratory tract infection of SARS
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CoV
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2variants including Omicron.[J].bioRxiv,2022,undefined:undefined.)。小鼠预防性服用IFN
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β可加速病毒清除，而不会导致体重减轻或过度炎症反应。值得注意的是，在病毒达到峰值之前早期给予IFN
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β治疗具有保护作用，而晚期给予IFN
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β则可能无法控制病毒并导致炎症反应加重甚至致命性肺炎。这些研究共同强调了IFN反应的诱导时间对于控制病毒复制的重要性，即早期IFN诱导或给药可提供良好的预防感染和抗病毒作用(Major Jack,Crotta Stefania,Llorian Miriam et al.Type I and III interferons disrupt lung epithelial repair during recovery from viral infection.[J].Science,2020,369:712
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717.)。因此，宿主更可能在病程早期从外源性补充IFN中获益。但同时，直接补充外源性IFN也带来一些副作用，如吸入的IFN直接进入下呼吸道造成细胞因子风暴和相关组织损伤；由于IFN具有减少增殖和促凋亡的特征，长时间过量的外源性IFN直接作用会阻碍肺上皮再生，从而破坏呼吸道屏障功能，造成细菌的合并感染(Major Jack,Crotta Stefania,Llorian Miriam et al.Type I and III interferons disrupt lung epithelial repair during recovery from viral infection.[J].Science,2020,369:712
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717.)；由于IFNAR在几乎所有细胞上都有表达，I型IFN可能会产生严重的全身副作用；外源性IFN可激活气道上皮细胞中的AhR从而产生粘液，后者可增加血气屏障的厚度、阻碍气体扩散造成机体缺氧(Liu Yuying,Lv Jiadi,Liu Jiangning et al.Mucus production stimulated by IFN
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AhR signaling triggers hypoxia of COVID
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19.[J].Cell Re本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用。2.如权利要求1所述的合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用，其特征在于：所述滴鼻为局部滴注。3.如权利要求1所述的合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用，其特征在于：所述预防的呼吸道传播病毒包括新冠病毒以及呼吸道传播病毒。4.如权利要求1所述的合成双链RNA类似物经滴鼻预防呼吸道传播病毒的应用，其特征在于：所述合成双链RNA类似物为可以激活天然免疫细胞IFN反应的双链RNA类似物，包括但不限于poly(I:C)。5.一种如权利要求1所述的合成双链RNA类似物在呼吸道局部的用途。6.如权利要求5所述的合成双链RNA类似物在呼吸道局部的用途，其特征在于：所述合成双链RNA类似物经鼻咽部局部鼻滴...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文迁，缪长虹，韩超峰，陈万坤，陆智杰，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：