针对细胞周期多时空分布抗癌靶点的PROTAC组合物制造技术

本发明专利技术公开了针对细胞周期多时空分布抗癌靶点的PROTAC组合物。发明专利技术人通过大量的摸索和筛选，包括利用细胞周期阻滞

【技术实现步骤摘要】
针对细胞周期多时空分布抗癌靶点的PROTAC组合物


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种针对细胞周期多时空分布抗癌靶点的PROTAC组合物。

技术介绍

[0002]泛素
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蛋白酶体途径（Ubiquitin
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Proteasome Pathway，UPP）介导细胞中超过80%蛋白质的降解，是蛋白质降解的主要方式之一。基于泛素化修饰调控蛋白质降解的机制，加州理工大学的Raymond J. Deshaies和Craig M. Crews等人在2001年最早提出了蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras, PROTAC）技术。PROTAC是由
①
靶蛋白（Protein of interest，POI）结合配体、
②
E3泛素连接酶的招募配体，
③
连接前两者的Linker三个关键部分组成的双功能分子，通过招募E3泛素连接酶来促进靶蛋白的泛素化，随后通过泛素
‑
蛋白酶体途径降解靶蛋白。细胞中的E3泛素连接酶多达600多种，目前较多地应用于PROTAC的有MDM2（2008年）、cIAP（2010年）、CRBN（2015年）和VHL（2015年）等。
[0003]理论上，PROTAC技术可以从源头上降解靶蛋白，实现对致病蛋白功能的全面抑制，在干预致病蛋白和克服耐药方面展现出了非常大的优势。近年来，人们利用PROTAC技术成功实现了对不同蛋白的靶向降解。但是从目前已经公开的所有PROTAC数据来看，大部分PROTAC都存在较为严重的“钩子效应（Hook Effect）”，此外对靶蛋白的降解并不完全，进而限制了PROTAC的临床应用潜力。
[0004]“钩子效应”是目前PROTAC面临最为严重的挑战之一，属于“先天缺陷”，较难克服。“钩子效应”形成原理如下：PROTAC发挥药效必须与靶蛋白和E3酶形成有效的三元复合物，即[靶蛋白
‑
PROTAC
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E3泛素连接酶]，因此，靶蛋白，RPOTAC和E3泛素连接酶这三个分子要有个合适的浓度，以及合适的亲和力。如果PROTAC浓度太低，则造成靶蛋白无法被E3泛素连接酶修饰，发挥不了作用；而如果PROTAC浓度太高，则会分别与靶蛋白和E3泛素连接酶形成大量的二元复合物，无法形成三元复合物，反而削弱其对靶蛋白的降解效果。“钩子效应”的存在导致药物剂量的选择较为严苛，特别是在人体给药时，考虑个体对药物的吸收、代谢等均不同，难以实现标准化给药方式。如果能够克服，或者较好的缓解“钩子效应”，那么对PROTAC在临床上的应用具有重大的意义。“钩子效应”的存在，还可能导致肿瘤产生耐药性。
[0005]“钩子效应”一定程度上导致了PROTAC对靶蛋白降解能力不足。但从目前发表的结果看，即使在体外细胞系实验中对PROTAC给药浓度进行优化选取，大部分PROTAC依然不能实现对靶蛋白的完全降解。造成PROTAC降解能力不足的可能原因目前已知的可能是PROTAC分子相对于传统激酶小分子抑制剂分子量较大，进入细胞较为困难。更多的原因还有待探索。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种蛋白水解靶向嵌合体组合物及其应用。
[0007]本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的第一个方面，提供：一种蛋白水解靶向嵌合体组合物(PROTAC cocktail)，包括至少2种针对同一靶蛋白的蛋白水解靶向嵌合体分子，所述蛋白水解靶向嵌合体分子作用于不同细胞周期的所述靶蛋白。
[0008]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述蛋白水解靶向嵌合体分子为基于不同E3泛素连接酶的蛋白水解靶向嵌合体分子。
[0009]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述靶蛋白为促癌蛋白。
[0010]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述细胞周期为间期和M期。
[0011]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述蛋白水解靶向嵌合体分子为靶向泛素化降解极光激酶Aurora
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A的蛋白水解靶向嵌合体分子。
[0012]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述癌选自乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、鼻咽癌。
[0013]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述促癌蛋白为Aurora
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A、Aurora
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B、PLK1、CDK1、CDK2、RAF、MEK、ERK、ALK、MET、PI3K、ABL、ER、BRD4、BTK、AR、CDK4或CDK6。
[0014]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述蛋白水解靶向嵌合体分子为基于CRBN的Aurora
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A PROTAC和基于cIAP的Aurora
‑
A PROTAC。
[0015]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述蛋白水解靶向嵌合体分子为基于CRBN的Aurora
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A PROTAC dAurA383和基于cIAP的Aurora
‑
A PROTAC dAurA450，dAurA383和dAurA450的分子式如下：、。
[0016]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述组合物为注射剂、口服剂、黏膜给药剂。
[0017]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述癌高表达Aurora
‑
A、Aurora
‑
B、PLK1、CDK1、CDK2、RAF、MEK、ERK、ALK、MET、PI3K、ABL、ER、BRD4、BTK、AR、CDK4或CDK6。
[0018]在一些蛋白水解靶向嵌合体组合物的实例中，所述高表达指蛋白的表达量显著高于正常水平。如高于正常水平1.5倍，2倍或更高倍。
[0019]本专利技术的第二个方面，提供：
本专利技术第一个方面所述蛋白水解靶向嵌合体组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0020]在一些应用的实例中，所述肿瘤选自乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、鼻咽癌。
[0021]在一些应用的实例中，所述肿瘤高表达Aurora
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A、Aurora
‑
B、PLK1、CDK1、CDK2、RAF、MEK、ERK、ALK、MET、PI3K、ABL、ER、BRD4、BTK、AR、CDK4或CDK6。
[0022]本专利技术的第三个方面，提供：一种肿瘤的治疗方法，包括如下步骤：对肿瘤患者进行检测，确定其促癌蛋白的表达情况；给肿瘤患者施用治疗量的蛋白水解靶向嵌合体组合物，所述蛋白水解靶向嵌合体组合物包括至少两种针对同一促癌蛋白的蛋白水解靶向嵌合体分子，所述蛋白水解靶向嵌合体分子作用于不同细胞周期的促癌蛋白。
[0023]在一些治疗方法的实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种蛋白水解靶向嵌合体组合物，包括至少2种针对同一靶蛋白的蛋白水解靶向嵌合体分子，其特征在于：所述蛋白水解靶向嵌合体分子作用于不同细胞周期的所述靶蛋白。2.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合体组合物，其特征在于：所述蛋白水解靶向嵌合体分子为基于不同E3泛素连接酶的蛋白水解靶向嵌合体分子；和/或所述靶蛋白为促癌蛋白；和/或所述细胞周期为间期和M期。3.根据权利要求2所述的蛋白水解靶向嵌合体组合物，其特征在于：所述蛋白水解靶向嵌合体分子为靶向泛素化降解极光激酶Aurora
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A的蛋白水解靶向嵌合体分子；和/或所述癌选自乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、鼻咽癌；和/或所述促癌蛋白为Aurora
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A、Aurora
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B、PLK1、CDK1、CDK2、RAF、MEK、ERK、ALK、MET、PI3K、ABL、ER、BRD4、BTK、AR、CDK4、CDK6。4.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合体组合物，其特征在于：所述蛋白水解靶向嵌合体分子为基于CRBN的Aurora
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A PROTAC和基于cIAP的Aurora
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A PROTAC。5.根据权利要求4所述的蛋白水解靶向嵌合体组合物，其特征在于：所述蛋白水解靶向嵌合体分子...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：