双芘作为制备超声触发声敏剂的应用、肽功能化复合物和制剂、其制备方法和应用方法技术

技术编号:34482754 阅读:23 留言:0更新日期:2022-08-10 08:59
本发明专利技术涉及肿瘤治疗领域,尤其涉及双芘作为制备超声触发声敏剂的应用、肽功能化复合物和制剂、其制备方法和应用方法。所述双芘作为制备超声触发声敏剂的应用中,双芘仍能保持其作为AIE型光敏剂的聚集增强荧光发射的特点,且在超声触发下也表现出了聚集增强活性氧产生的特性。生的特性。生的特性。

【技术实现步骤摘要】
双芘作为制备超声触发声敏剂的应用、肽功能化复合物和制剂、其制备方法和应用方法


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗领域,尤其涉及双芘作为制备超声触发声敏剂的应用、肽功能化复合物和制剂、其制备方法和应用方法。

技术介绍

[0002]据2018年国际癌症研究机构(IARC)调查的最新数据显示,乳腺癌在全球女性癌症中的发病率为24.2%,位居女性癌症的首位,其中52.9%发生在发展中国家。在我国,乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势,每年有30余万女性被诊断出乳腺癌。
[0003]对于乳腺癌的治疗,主要包括手术治疗,辅以化学治疗、放射治疗、内分泌治疗和生物治疗,也就是分子靶向治疗等。此外,近几十年还发展出了光热治疗、光动力治疗、声动力治疗等具有靶向特性的治疗方法。光动力治疗由光波激发发射荧光,并进而产生ROS;声动力治疗由超声波激发产生ROS,并也可能发射出少量荧光。超声波的穿透性能远远强于光波,可克服光动力治疗仅能触及浅表组织的不足,在治疗深部肿瘤方面,由于超声波可到达更深层组织,因此,声动力治疗对于深部肿瘤具有较好的杀伤力。
[0004]如公开号为CN112933227A的中国专利技术专利申请记载了一种可治疗乳腺癌的基于声动力/免疫联合治疗的新型复合纳米制剂,包括:声敏剂、免疫激活剂、活性氧增强药物和脂质体;声敏剂和活性氧增强药物包载于脂质体磷脂双分子层中,免疫激活剂嵌于脂质体磷脂双分子层上。由脂质体磷脂双分子层形成纳米颗粒。该制剂适用于声动力治疗和免疫疗法的联合治疗。其中的声敏剂是二氢卟吩e6及其衍生物,活性氧增强药物是肉桂醛衍生物,其作用是增强声敏剂产生活性氧的效果。
[0005]如公开号为CN112439065A的中国专利技术专利申请记载了一种用于治疗肺癌的兼具分子靶向/声动力治疗的携氧载药自组装纳米药物,包括壳聚糖、厄洛替尼、血卟啉和全氟辛溴,其中的厄洛替尼为治疗肺癌的靶向药物,使该纳米药物具有靶向性,血卟啉为声敏剂,全氟辛溴为携氧体,可增强血卟啉产生活性氧的效果。
[0006]以上两个方案中的声敏剂分别是二氢卟吩e6及其衍生物和血卟啉,都属于聚集导致淬灭(Aggregation

caused Quenching,即ACQ)型光敏剂,它们大多具有刚性结构,分散于溶液后,随着浓度的升高而聚集,导致自身荧光发射逐渐衰弱。以ACQ型光敏剂用作声敏剂进行声动力治疗时,尤其在应用其荧光发射性进行成像引导治疗时,也会发生聚集导致淬灭的效应。
[0007]为增强声敏剂产生活性氧的效果,都添加了增氧剂,例如:肉桂醛衍生物或全氟辛溴。肉桂醛的主要作用有抗菌抗病毒、抗癌、扩张血管和降压、壮阳以及外用,且肉桂醛本身具有行为毒性(嗜睡、昏迷、共济失调)、胃肠道毒性(过度运动、腹泻)、呼吸道毒性(刺激呼吸道)、肝毒性(肝重量发生变化、肝功能下降)、生化毒性(抑制或诱导肝微粒体混合功能氧化酶),以及生殖毒性(颅骨和面部发育异常、肌肉骨骼系统发育异常)。对于肉桂醛衍生物,根据《肉桂醛基衍生物结构与抑菌性能构效关系》一书的记载,主要具有抑菌活性。所以,肉
桂醛衍生物作为活性氧增强药物的作用得不到理论支持,其在专利申请说明书中也未提及其增强活性氧产生的机理。全氟辛溴,也叫全氟辛基溴或全氟溴辛烷,是强氧化剂,对氧气和二氧化碳的溶解度是空气的两倍,但其蒸汽或喷雾对眼睛、粘膜、上呼吸道均有刺激性,属于6.1类有毒物质,虽然已用于组织携氧,但由于其对二氧化碳的溶解度同样高于空气,所以,如果不能及时排出已吸收饱和的全氟辛溴并补充新鲜的全氟辛溴,都无法充分发挥其携氧剂的功能,所以,对于全氟辛溴的应用也应谨慎。
[0008]现有技术也有用AIE光敏剂用作声敏剂的报道,例如TTMN、DCYy等,可以克服ACQ类光敏剂作声敏剂时聚集导致效果减弱的问题。但AIE声敏剂存在疏水、靶向性不足等问题。为解决该问题,通常把声敏剂嵌入脂质双分子层中或内部,或者制成用微囊包裹的结构,其制备工艺较复杂,且单个结构中各成分的比例可能不一致,比如单个结构中可能有多个或没有声敏剂,而且脂质双分子层或微囊的结构可能不够稳定,使嵌合其上或内部的成分可能脱离该结构。

技术实现思路

[0009]对于现有技术中的AIE型声敏剂种类少的问题,本专利技术提供了双芘作为制备超声触发声敏剂的应用。有益效果:BP作为AIE型光敏剂具有聚集增强荧光发射的特性,但没有将其用作声敏剂的报道,专利技术人发现BP也可以用作声敏剂,在超声触发下能产生活性氧ROS,包括单线态氧。
[0010]本专利技术还提供了双芘作为制备聚集性增强超声触发声敏剂的应用。有益效果:BP作为光敏剂具有聚集增强荧光发射的特性,专利技术人发现,BP作为声敏剂也具有聚集或浓度升高时增强活性氧ROS产生的效果,从而可以增强声动力治疗的作用。
[0011]本专利技术还提供了用于超声触发抗肿瘤治疗的肽功能化复合物,含有上述作为制备声敏剂应用的双芘,和与双芘结合的多肽,所述多肽含有肿瘤归巢穿膜序列、caspase

3响应性序列和靶向线粒体序列。有益效果:多肽中的三个序列具有不同功能,使BP具有肿瘤归巢穿膜、靶向线粒体和响应caspase

3酶的功能,caspase

3响应性序列在环境中存在caspase

3酶时可水解,使该肽功能化复合物的疏水性升高,从而促进其因疏水性而在水性环境中聚集的效果,进而可增强其产生ROS的作用。
[0012]进一步地,所述靶向线粒体序列为CFFFVLKLAKLAK,caspase

3响应性序列为DEVD,肿瘤归巢穿膜序列为AKRGARSTA,双芘BP的

R基团为

(CH2)5‑
COOH;所述多肽的N端为靶向线粒体序列的C氨基,靶向线粒体序列的K氨基连接caspase

3响应性序列的DE的D氨基,肿瘤归巢穿膜序列的AK的A氨基连接caspase

3响应性序列的VD的D氨基,双芘BP通过羧基与多肽N端的氨基形成酰胺键而共价结合于多肽。有益效果:肿瘤归巢穿膜序列为亲水性,caspase

3响应性序列、靶向线粒体序列和BP均具有疏水性,且该靶向线粒体序列有较多的β折叠,可以提高多肽分子间疏水作用和氢键等非共价键的相互作用,从而可自发有序地形成复杂、稳定的分子聚集体,促进多肽

BP的自组装。BP连接于多肽的疏水端的末段,在形成自组装复合物时可以包裹在疏水部内。
[0013]本专利技术还提供了用于超声触发抗肿瘤治疗的肽功能化制剂,其原料包括:上述肽功能化复合物、二甲基亚砜DMSO和超纯水。有益效果:DMSO作为疏水的初溶剂,可溶解所述肽功能化复合物,在超纯水中可使肽功能化复合物的亲水序列在自组装时位于自组装物的
外侧,使其接触水分子,疏水部分则被包裹在内部,从而使所述自组装物可分散于超纯水中。
[0014]进一步地,肽功能化复合物以自组装物的形式存本文档来自技高网
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双芘作为制备超声触发声敏剂的应用。2.双芘作为制备聚集性增强超声触发声敏剂的应用。3.用于超声触发抗肿瘤治疗的肽功能化复合物,其特征在于,含有如权利要求1或2所述作为制备声敏剂应用的双芘BP,和与双芘BP结合的多肽,所述多肽含有肿瘤归巢穿膜序列、caspase

3响应性序列和靶向线粒体序列。4.根据权利要求3所述的肽功能化复合物,其特征在于,所述靶向线粒体序列为CFFFVLKLAKLAK,caspase

3响应性序列为DEVD,肿瘤归巢穿膜序列为AKRGARSTA,双芘BP的

R基团为

(CH2)5‑
COOH;所述多肽的N端为靶向线粒体序列的C氨基,靶向线粒体序列的K氨基连接caspase

3响应性序列的DE的D氨基,肿瘤归巢穿膜序列的AK的A氨基连接caspase

3响应性序列的VD的D氨基,双芘BP通过羧基与多肽N端的氨基形成酰胺键而共价结合于多肽。5.用于超声触发抗肿瘤治疗的肽功能化制剂,其特征在于,其原料包括:如权利要求3或...

【专利技术属性】
技术研发人员:江唯希任建丽周志益郭迅罗远利陈丽王静雪王志刚冉海涛李攀孙阳曹阳
申请(专利权)人:重庆医科大学附属第二医院
类型:发明
国别省市:

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