抑制血管新生因子的化合物及其用途制造技术

本申请涉及用于抑制血管新生因子的化合物及其用途。此外，本申请涉及通过使用所述化合物治疗血管新生性疾病的方法。合物治疗血管新生性疾病的方法。合物治疗血管新生性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制血管新生因子的化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及用于抑制血管新生因子的化合物及其用途。此外，本专利技术涉及使用所述化合物治疗血管新生性疾病的方法。

技术介绍

[0002]血管新生是一种生理现象，其中，在先前存在的血管周围形成新的血管，并在发生异常时可引起疾病或紊乱。本申请中提到的血管新生包括血管生成(angiogenesis)，其中，从先前存在的血管生长出新的血管，这两个术语可互换使用。
[0003]例如，癌细胞通过过量产生血管新生因子在过度增长的癌组织中形成微血管，并且癌细胞的生存力通过经由所述微血管供给氧和养分得以提高。此外，已知眼部结构中的血管新生因子过量产生引起各种眼部疾病。
[0004]治疗这种血管新生性疾病的现有研究主要集中在遏制VEGF上，VEGF是主要的血管新生因子[1,2]。具体而言，抗VEGF疗法基于以下三种途径：首先是使用VEGF配体特异性抗体(例如，贝伐单抗、阿柏西普、雷珠单抗)以防止VEGF配体与VEGF受体结合的方法；使用VEGF受体特异性抗体(例如雷莫芦单抗)的方法；或给予抑制VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂(TKI；索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼)的方法。
[0005]其中，使用抗体的途径存在抗体的生理局限性的问题[3]。尽管随着其分子量的增加，抗体的药代动力学特性得到改善，但由于血管通透性降低，其存在组织渗透能力降低的问题。单克隆抗体具有改善的药代动力学特性，但组织渗透能力劣化。诸如单链可变片段(ScFv)等抗体片段具有改善的组织渗透能力，但药代动力学特性劣化。因此，大多数抗体疗法依赖于注射给药的方法，使得药物直接作用于异常组织，但非侵入性方法(例如口服给药和透皮递送)是不可能的。
[0006]此外，通过抗体直接遏制VEGF可能会导致副作用[4]。由于VEGF是具有多种功能的生长因子，当VEGF抑制剂全身起效时，它可能会影响组织的正常生长。因此，当抗VEGF疗法未直接给予异常组织或者引起的治疗没有作用于异常组织时，抗VEGF疗法存在安全性严重恶化的问题。由于这些缺点，尽管抗VEGF疗法目前是主流疗法，但其局限性很明显，因此，需要研究经由新机制而非VEGF抑制的疗法。
[0007]已知TRAP
‑
1对HIF
‑
1α进行调节，HIF
‑
1α是VEGF的亲代调节物(parent moderator)之一。TRAP
‑
1是HSP90的旁系同源物之一，HSP90的抑制剂已在相关领域中得到了积极研究，但是这种抑制剂在HSP90及其旁系同源物上非选择性地起效，因此存在高毒性的问题(请参阅韩国专利申请公开号KR20150109540A)。本申请的专利技术人认识到TRAP
‑
1可能是能够替换VEGF的治疗靶标，并专利技术了能够选择性抑制TRAP
‑
1的新方法，由此得到本申请。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本申请公开的一项任务是提供用于抑制血管新生因子的化合物或其药学上可接
受的盐。
[0010]本申请公开的另一项任务是提供包含所述化合物或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物。
[0011]本申请公开的再一项任务是提供用于治疗血管新生性疾病的方法，所述方法包括：开具包含所述化合物或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物的处方。
[0012]进一步地，本申请公开的另一项任务是提供用于治疗血管新生性疾病中血管新生性眼部疾病的方法。
[0013]进一步地，本申请公开的另一项任务是提供用于治疗血管新生性眼部疾病的用于滴眼给药的药物组合物。
[0014]进一步地，本申请公开的另一项任务是提供治疗血管新生性眼部疾病的方法，该方法的特征是口服或通过滴眼剂给予所述药物组合物。
[0015]技术方案
[0016]本申请提供具有由以下[化学式1]表示的结构的化合物、其药学上可接受的盐或其前药。
[0017][化学式1][0018][0019]其中，
[0020]R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于H、卤素、羟基、羟基C
1～5
烷基、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基、C
1～5
炔基和C
1～5
烷氧基。此处，如果R1和R4中的一个是羟基，则另一个不是羟基，或者，如果R2和R5中的一个是羟基，则另一个不是羟基；
[0021]L包含
‑
(CH2)
n
‑
；以及
[0022]n是5以上且12以下的整数。
[0023]或者，化学式1中的R1为H、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基或C
1～5
炔基。
[0024]或者，化学式1中的R3和R4各自为C
1～5
烷氧基。
[0025]或者，化学式1中的R1为H、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基或C
1～5
炔基；R3和R4各自为C
1～5
烷氧基。
[0026]或者，化学式1中的R2和R5各自为羟基、烷氧基或卤素，在这种情况下，R2和R5中的至少一个是卤素。
[0027]或者，在化学式1中，R1为H、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基或C
1～5
炔基；R3和R4各自为C
1～5
烷氧基；R2和R5各自为羟基、烷氧基或卤素，在这种情况下，R2和R5中的至少一个是卤素。
[0028]此外，在化学式1中的L包含
‑
(CH2)
n
‑
，其中n是10。
[0029]或者，化学式1提供了由选自于[化学式2]至[化学式5]中任一个表示的化合物：
[0030][化学式2][0031][0032][化学式3][0033][0034][化学式4][0035][0036][化学式5][0037][0038]此外，本申请提供了用于治疗血管新生性眼部疾病的药物组合物，所述药物组合物包含具有由以下[化学式1]表示的结构的化合物、其药学上可接受的盐或其前药：
[0039][化学式1][0040][0041]其中，
[0042]R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于H、卤素、羟基、羟基C
1～5
烷基、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基、C
1～5
炔基和C
1～5
烷氧基。此处，如果R1和R4中的一个是羟基，则另一个不是羟基，或者，如果R2和R5中的一个是羟基，则另一个不是羟基；
[0043]L包含
‑
(CH2)
n
‑
；以及
[0044]n是5以上且12以下的整数。
[0045本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由以下[化学式1]表示的结构的化合物、其药学上可接受的盐或前药：[化学式1]其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于H、卤素、羟基、羟基C
1～5
烷基、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基、C
1～5
炔基和C
1～5
烷氧基，其中，如果R1和R4中的一个是羟基，则另一个不是羟基，或者，如果R2和R5中的一个是羟基，则另一个不是羟基；L包含
‑
(CH2)
n
‑
；以及n是5以上且12以下的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基或C
1～5
炔基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4独立地为C
1～5
烷氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基或C
1～5
炔基；以及R3和R4独立地为C
1～5
烷氧基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2和R5独立地为羟基、烷氧基或卤素，并且R2和R5中的至少一个是卤素。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基或C
1～5
炔基；R3和R4独立地为C
1～5
烷氧基；以及R2和R5独立地为羟基、烷氧基或卤素，并且R2和R5中的至少一个是卤素。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为10。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述由[化学式1]表示的化合物选自于[化学式2]至[化学式5]：[化学式2][化学式3]
[化学式4][化学式5]9.一种用于治疗血管新生性眼部疾病的药物组合物，所述药物组合物包含由以下[化学式1]表示的结构的化合物、其药学上可接受的盐或前药：[化学式1]其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于H、卤素、羟基、羟基C
1～5
烷基、C
1～5
烷基、C
1～5
烯基、C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜秉宪，金昭延，尹南球，李昌昱，朴东浩，
申请(专利权)人：斯玛特恩生物公司，
类型：发明
国别省市：