作为局部试剂用于治疗感觉不适的二异丙基膦酰基烷烃制造技术

本发明专利技术提供了作为局部试剂用于治疗感觉不适的二异丙基膦酰基烷烃。本发明专利技术总体涉及治疗化合物领域。更具体地，本发明专利技术涉及如在本文中描述的某些二异丙基膦酰基烷烃：在本文中统称为“DIPA化合物”的DIPA

【技术实现步骤摘要】
作为局部试剂用于治疗感觉不适的二异丙基膦酰基烷烃
[0001]本申请是申请日为2015年4月21日的题为“作为局部试剂用于治疗 感觉不适的二异丙基膦酰基烷烃”的中国专利申请No.201510191871.0的 分案申请。


[0002]本专利技术总体涉及治疗化合物领域。更具体地，本专利技术涉及如在本文中 描述的某些二异丙基膦酰基烷烃(在本文中统称为“DIPA化合物”的 DIPA
‑1‑
5、DIPA
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6、DIPA
‑1‑
7、DIPA
‑1‑
8、以及DIPA
‑1‑
9)，这些二异丙 基膦酰基烷烃例如可用于治疗包括以下的障碍(例如，疾病)：感觉不适 (例如，由刺激、搔痒、或疼痛引起的)、皮肤感觉迟钝、特应性皮炎、 眼部疼痛和不适、热不适、热应激、脸红和/或盗汗(血管舒缩症状)、术 后低体温、麻醉后寒战、疲劳、疲惫、抑郁、认知功能障碍，并且可用于 增强认知功能。本专利技术还涉及包含这种化合物的药物组合物，以及这种化 合物和组合物例如在治疗、诊断、以及实验室研究中的用途。DIPA分子 的不寻常特性是渗透皮肤的角化层[角质层]在下面到达接受目标的能力。

技术介绍

[0003]从身体表面排热能够使感觉清新、缓解不适、减轻疼痛、以及抑制炎 症。从身体表面排热引起称为凉、清爽的凉(凉爽)、寒冷、冷、冰冷、 以及痛苦的冷的感觉。例如，从风扇或空调机吹到脸上的空气能够减轻疲 劳并且提高警觉。施加于前额的湿毛巾能够缓解来自发烧或头痛的不适。 以气体、液体、或固体排热的方法通过物理地降低组织温度并且通过激活 信号给大脑达到它们的效果。
[0004]化学感觉/冷却剂是能够摹拟排热的感觉而不存在组织温度改变的分 子。由化学品产生的真切感觉取决于活性成分以及递送的部位和方法的选 择。用目前正在使用的大多数试剂，能够引起头皮以及脸、鼻孔和人中的 皮肤上的一定程度的化学冷却，但效果不会持续很久。对于躯干和四肢的 皮肤，更加难以引起和维持凉爽和冷的明显感觉。皮肤具有死细胞的角化 层(称为角质层)，其是药物穿透进入表皮和真皮的巨大障碍。检测温度 变化的神经元接受域位于皮肤底层(sub
‑
layers)。
[0005]术语“化学冷却剂”可以是不明确的，这是因为例如施加至皮肤的化 学品如作为气体的氯乙烷、作为液体的乙醇、液氮、或作为固体的二氧化 碳通过降低组织温度能够引起排热感觉。在本申请中，化学冷却剂将仅是 指引起排热的感觉而没有降低组织温度的试剂。
[0006]专利技术人先前已经确定了几种对薄荷烷甲酰胺(p
‑
menthanecarboxamide)化合物，当施加至人中皮肤时，其模拟排热效果持续>1.5h 而不降低组织温度(Wei,ET.Sensory/cooling agents for skin discomfort. Journal Skin Barrier Research 14:5
‑
12,2012)。这些化合物是相对水不溶性 的。
[0007]“热舒适”是在人类工程学、工程学、以及建筑学中迅速发展的概念。 该术语是指其中穿着正常量的衣服的人感觉既不太冷又不太热的状况。热 舒适对于一个人的幸福感和生产力是重要的。当空气温度、湿度、以及空 气运动在称为“舒适区”的指定范围[对于UK
和USA是24℃至27℃] 内时，实现热舒适。一段时间已来，已知低于21.1℃(70
°
F)的环境温度 对于工作表现是最佳的，并且最佳温度在18.3℃至20℃(65
°
F至68
°
F) 的范围内[Dawson et al.,2009,“Nine switches of human alertness”, www.circadian.com,presentation from Circadian Technologies,Inc.,Houtston, TX,USA,October 2009]。实验上，在20℃对23℃环境下，能够证明表现 的改善[Tham and Willem,Room air temperatures affects occupant
′
sphysiology,perceptions,and mental alertness.Building Environment 45:40
‑
44, 2010]。相反，仔细的研究已经证明了对于高于25℃至高达33℃的每个 +1℃的增量，工作表现和生产力(产出/投入)下降2％[Tanabe et al.Indoorenvironmental quality and productivity.Rehva Journal(Federation of theEuropean Heating and Air Conditioning Associations)June,2007]。
[0008]在皮肤上检测温度的部位定性影响热舒适的感知。在身体表面上的温 度敏感性变化超过～100倍。脸，尤其是眼[眶周]和嘴[口周]周围的区域是 非常敏感的，但骨端(extremities)具有差的敏感性，并且身体的其余部 分处于中间[Stevens et al.Temperature sensitivity of the body surface over thelife span.Somatosensory Motor Research 15:13
‑
28,1998]。眶周和口周区域 的感觉神经分布由三叉神经[第5脑神经]的V1和V2分支介导。
[0009]在热条件下，人类更喜欢凉爽的脸，在冷条件下，他们更喜欢温暖的 腹部。人脑特别容易受到热损伤，并且仅能够忍受～40.5℃，而躯干的器 官忍受>42℃。因此，热脸将进一步加热过热的大脑，并且在热中偏向低 面部温度具有生存价值[Nakamura et al.Relative importance of differentsurface regions for thermal comfort in humans.Eur.J.Applied Physiology,113, 63
‑
76,2012]。减轻脸上的热感觉能够缓解不适并且改善生物体的持续行 为。面部冷却还能够使生物体警觉并且提高聚焦于对其幸福感的威胁的警 惕性。这一事实对于滑雪者以及对于居住在具有寒冷的冬天的国家的人们 是众所周知的。
[0010]已知的氧化膦
[0011]1‑
二烷基膦酰基烷烃，即1
‑
[(二烷基)
‑
膦酰基]‑
烷烃，[例如，碳的总 数≤16]是仅需要几个[1至3]合成步骤的类溶剂分子。它们也被称为三烷基 氧化膦，但现在优选的术语是二烷基膦酰基烷烃[DAPA]。如果烷基基团 中的两个是异丙基，那么DAPA可以缩写为DIPA[二异丙基膦酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有一定量的式1化合物的治疗组合物在制造用于治疗疲劳、认知功能障碍或皮肤不适的用于局部施加的药物中的用途：其中，R是正戊基、正己基、正庚基、正辛基和/或正壬基，且其中，所述组合物中所述式1化合物的量是每单位剂量0.1mg至10mg，在所述组合物中，所述式1化合物以0.5
‑
20mg/mL的浓度溶解于水或盐水中，被施加的药物中的式1化合物能够渗透过局部皮肤的角质层而在其皮肤的真皮层作用并取得治疗效果。2.具有一定量的式1化合物的液体或半液体组合物在制造用于局部施加的治疗制品中的用途，所述治疗制品用于治疗疲劳、疲惫、或抑郁：其中，R是正戊基、正己基、正庚基、正辛基和/或正壬基，且其中，所述组合物由递送介质携带，当局部施加时所述递送介质适于递送所述式1化合物，在所述组合物中，所述式1化合物以0.5
‑
20mg/mL的浓度溶解于水或盐水中，被施加的治疗制品中的式1化合物能够渗透过局部皮肤的角质层而在其皮肤的真皮层作用并取得治疗效果。3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述组合物具有按重量计从0.05％至2％的所述式1化合物。4.根据权利要求2所述的用途，其中，所述疲劳是由以下引起的疲劳：慢性病、癌症或癌症相关治疗、老化、神经功能障碍、视力损伤、或心理功能障碍。5.根据权利要求2所述的用途，其中，所述疲劳是由以下引起的疲劳：焦虑、抑郁、热应激、认知功能障碍、过度的体力消耗、或过度的精神消耗。6.根据权利要求2所述的用途，其中，所述疲劳是与降低的思考、集中注意力、学习、或执行工作的能力相关的疲劳。7.具有一定量的式1化合物的液体或半液体组合物在制造用于局部施加的治疗制品中的用途，所述治疗制品用于治疗：鼻腔感觉不适、鼻充血感觉不适、开放感丧失、或堵塞感不适、鼻炎感觉不适、鼻窦炎感觉不适或空鼻综合症感觉不适：
其中，R是正戊基、正己基、正庚基、正辛基和/或正壬基，且其中，所述组合物由递送介质携带，当局部施加时所述递送介质适于递送所述式1化合物，在所述组合物中，所述式1化合物以0.5
‑
20mg/mL的浓度溶解于水或盐水中，被施加的治疗制品中的式1化合物能够渗透过局部皮肤的角质层而在其皮肤的真皮层作用并取得治疗效果。8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述组合物具有按重量计从0.05％至2％的所述式1化合物。9.1
‑
二异丙基膦酰基壬烷在制备用于缓解鼻腔不适的药物中的用途，在所述药物中，1
‑
二异丙基膦酰基壬烷以0.5
‑
20mg/mL的浓度溶解于水或盐水中，被施加的药物中的1
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二异丙基膦酰基壬烷能够渗透过局部皮肤的角质层而在其皮肤的真皮层作用并取得治疗效果。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述不适由鼻炎、鼻充血、鼻堵塞、鼻窦炎、鼻刺激物或空鼻综合症引起。11....

【专利技术属性】
技术研发人员：魏德烽，
申请(专利权)人：奥云达药业，
类型：发明
国别省市：