一种合成地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成地尔硫卓中间体(2S)

【技术实现步骤摘要】
一种合成地尔硫卓中间体(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺的方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，特别是涉及一种合成地尔硫卓中间体(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺的方法。

技术介绍

[0002]地尔硫卓是苯噻氮类钙拮抗剂，可扩张冠状动脉及外周血管、减轻心脏工作负荷、减少心肌耗氧量、解除冠脉痉挛，主要用于治疗心绞痛和轻、中度高血压等疾病。(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺作为地尔硫卓合成的关键中间体，目前合成地尔硫卓的路线主要是先合成(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺(即(2S
‑
顺)
‑
(+)
‑
2,3
‑
二氢
‑3‑
羟基
‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1,5
‑
苯噻氮卓
‑
4(5H)
‑
酮)，再通过N
‑
烷基化、O
‑
乙酰化两步反应制备得到地尔硫卓产品。
[0003]虽然(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺在地尔硫卓的合成中起到关键的作用，但是国内外对(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺合成方法的报道仍十分有限。现有技术中常用的(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺的合成方法是以氯乙酰氯和(1R,2S)
‑
(
‑
)
‑
反式
‑2‑
苯基
‑1‑
环己醇为原料，两者反应生成氯乙酸酯类衍生物，得到的氯乙酸酯类衍生物与对甲氧基苯甲醛缩合形成环氧酯类衍生物，将环氧酯类衍生物纯化后可得到光学纯的中间体，再与邻氨基苯硫酚反应得到最终产品。该合成方法不仅路线复杂，而且由于(1R,2S)
‑
(
‑
)
‑
反式
‑2‑
苯基
‑1‑
环己醇价格昂贵，导致合成成本较高，不适合批量生产，且在进行完两步反应后再进行手性拆分，导致原料利用率较低，成本较高，实用性较差，无法在实际生产中推广应用。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种合成地尔硫卓中间体(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺的方法，用以解决现有的(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺的合成方法存在路线复杂、合成成本高、不适合批量生产的技术问题。
[0005]一种合成地尔硫卓中间体(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺的方法，该反应通式如下，包括以下步骤：
[0006][0007]步骤(1)：以对甲氧基苯甲醛、氯乙酸甲酯为反应底物，将其加入到甲醇和甲醇钠的甲醇溶液中进行反应，反应结束后进行后处理得到消旋环氧酯中间体；
[0008]步骤(2)：将步骤(1)得到的消旋环氧酯中间体溶于甲苯中，然后向反应体系中加入酯酶进行反应，反应过程中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，滴加完毕，继续反应，反应结束后进行后处理、纯化得到左旋环氧酯中间体；
[0009]步骤(3)：将步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体溶于氯苯中，将反应体系加热升温，然后依次向反应体系中加入三氯化铁的甲醇溶液、邻氨基苯硫酚，加料完毕，进行开环加成反应，反应过程中取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，向反应体系中分批次加入甲磺酸进行闭环缩合反应，闭环缩合反应结束后，进行后处理得到(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺粗品，将得到的粗品进行纯化得到地尔硫卓中间体(2S)
‑
顺
‑
羟基内酰胺纯品。
[0010]优选地，步骤(1)的具体操作方法为：向消旋环氧酯中间体合成反应釜中依次加入甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，甲醇与甲醇钠的甲醇溶液的体积比为1:2～1:3，搅拌降温至
‑
5～0℃，然后称取对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯，对甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的摩尔比为1:1.4～1:1.5，取一半重量的氯乙酸甲酯，将其和对甲氧基苯甲醛混合均匀得到混合液A，将混合液A缓慢滴加至消旋环氧酯中间体合成反应釜中，加料完毕，在
‑
5～0℃条件下继续滴加剩余一半重量的氯乙酸甲酯，滴加完毕，在0～5℃条件下进行反应，每隔2h取样进行HPLC检测，直至对甲氧基苯甲醛含量小于2.5％时，反应结束；向中和釜中加入饮用水，启动搅拌，将中和釜内的饮用水降温至0～3℃，将消旋环氧酯中间体合成反应釜中的反应液缓慢加入到中和釜中，加料过程中控制中和釜内的温度为0～5℃，加料完毕，搅拌10min，将反应液进行离心操作，离心完毕后将固体进行称重，得到消旋环氧酯中间体。
[0011]优选地，步骤(2)的具体操作方法为：向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入甲苯，启动搅拌，然后加入步骤(1)制备得到的消旋环氧酯中间体，在22～24℃条件下搅拌，直至消旋环氧酯中间体全部溶于甲苯，然后向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入酯酶酶液，酯酶酶液与甲苯的体积比为1:1，在反应过程中，向左旋环氧酯中间体合成反应釜中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，控制反应体系的pH为7.1～7.3，滴加完毕后，在28～32℃条件下进行反应，每隔2h取样测定甲苯相中环氧酯中间体的ee值，直至环氧酯中间体的ee值大于95.0％，反应结束；反应结束后，将反应液静置1h，分离出下层水相，将甲苯相转移至一次浓缩釜中，控制一次浓缩釜内部的温度在55℃以下、真空度≥0.09MPa，进行减压蒸馏，蒸出70％
‑
80％体积的甲苯后，将浓缩液转移至二次浓缩釜中，温度设定为65℃，保持真空度≥0.09MPa，继续减压浓缩至无甲苯馏出，向浓缩液中加入甲醇，使二次浓缩釜中的物料全部溶解，利用循环水降温搅拌至30℃，然后将物料转移至结晶釜中，利用冷冻盐水降温搅拌至
‑
10～
‑
5℃，进行降温析晶操作，最后离心得到左旋环氧酯中间体纯品。
[0012]优选地，步骤(3)的具体操作方法为：向溶解釜中加入氯苯，启动搅拌，然后向溶解釜中加入步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体纯品，在40～50℃条件下搅拌1h使其全部溶解，将溶解后的反应液通过过滤器转移至内酰胺合成釜中，搅拌升温至120～122℃，向内酰胺合成釜中加入质量浓度为13g/L的三氯化铁的甲醇溶液，加料完毕，向内酰胺合成釜中滴加邻氨基苯硫酚，左旋环氧酯中间体与邻氨基苯硫酚的摩尔比为1:1.0～1:1.2，滴加完毕后，将反应温度升高至130～135℃反应15min，取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，在130～135℃条件下，向本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成地尔硫卓中间体(2S)
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顺
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羟基内酰胺的方法，该反应通式如下，其特征在于：包括以下步骤：步骤(1)：以对甲氧基苯甲醛、氯乙酸甲酯为反应底物，将其加入到甲醇和甲醇钠的甲醇溶液中进行反应，反应结束后进行后处理得到消旋环氧酯中间体；步骤(2)：将步骤(1)得到的消旋环氧酯中间体溶于甲苯中，然后向反应体系中加入酯酶进行反应，反应过程中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，滴加完毕，继续反应，反应结束后进行后处理、纯化得到左旋环氧酯中间体；步骤(3)：将步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体溶于氯苯中，将反应体系加热升温，然后依次向反应体系中加入三氯化铁的甲醇溶液、邻氨基苯硫酚，加料完毕，进行开环加成反应，反应过程中取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，向反应体系中分批次加入甲磺酸进行闭环缩合反应，闭环缩合反应结束后，进行后处理得到(2S)
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顺
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羟基内酰胺粗品，将得到的粗品进行纯化得到地尔硫卓中间体(2S)
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顺
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羟基内酰胺纯品。2.根据权利要求1所述的一种合成地尔硫卓中间体(2S)
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顺
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羟基内酰胺的方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：向消旋环氧酯中间体合成反应釜中依次加入甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，甲醇与甲醇钠的甲醇溶液的体积比为1:2～1:3，搅拌降温至
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5～0℃，然后称取对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯，对甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的摩尔比为1:1.4～1:1.5，取一半重量的氯乙酸甲酯，将其和对甲氧基苯甲醛混合均匀得到混合液A，将混合液A缓慢滴加至消旋环氧酯中间体合成反应釜中，加料完毕，在
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5～0℃条件下继续滴加剩余一半重量的氯乙酸甲酯，滴加完毕，在0～5℃条件下进行反应，每隔2h取样进行HPLC检测，直至对甲氧基苯甲醛含量小于2.5％时，反应结束；向中和釜中加入饮用水，启动搅拌，将中和釜内的饮用水降温至0～3℃，将消旋环氧酯中间体合成反应釜中的反应液缓慢加入到中和釜中，加料过程中控制中和釜内的温度为0～5℃，加料完毕，搅拌10min，将反应液进行离心操作，离心完毕后将固体进行称重，得到消旋环氧酯中间体。3.根据权利要求1所述的一种合成地尔硫卓中间体(2S)
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顺
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羟基内酰胺的方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入甲苯，启动搅拌，然后加入步骤(1)制备得到的消旋环氧酯中间体，在22～24℃条件下搅拌，直至消旋环氧酯中间体全部溶于甲苯，然后向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入酯酶酶液，酯酶酶液与甲苯的体积比为1:1，在反应过程中，向左旋环氧酯中间体合成反应釜中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，控制反应体系的pH为7.1～7.3，滴加完毕后，在28～32℃条件下进行反应，每
隔2h取样测定甲苯相中环氧酯中间体的ee值，直至环氧酯中间体的ee值大于95.0％，反应结束；反应结束后，将反应液静置1h，分离出下...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭彦超，刘辉，单凯伦，董振，王雪梅，
申请(专利权)人：巨鑫生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：