微突出物阵列免疫贴剂和方法技术

本申请公开了具有装有抗原性试剂的贮存器的微突出物部件（１０）和使用该部件对哺乳动物（例如人）接种疫苗的方法。所述微突出物部件用于经皮递送抗原性试剂（例如疫苗抗原），同时皮肤反应显著减少。这通过通过递送一个诱导量以及此后递送一个或多个继之的加强量来实现。该诱导量较加强量相对更大。该技术已广泛应用于多种治疗性疫苗以提高功效和方便使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及活性剂递送系统和方法。更具体地，本专利技术涉及通过微突出物(microprojection)阵列经皮递送抗原性试剂。
技术介绍
众所周知，可以通过各种给药途径进行诸如疫苗的抗原性试剂的递送或给予，包括口服、鼻、肌内(IM)、皮下(SC)和皮内(ID)途径。已有大量文献记载，给药途径可影响免疫应答的类型。参见，例如LeClerc，等.，“Antibody Response to a Foreign Epitope Expressed atthe Surface of Recombinant BacteriaImportance of the Route ofImmunization，”Vaccine，vol.7，pp.242-248(1989)。大多数商业疫苗是通过IM或SC途径给予的。尽管高速液体喷射注射器业已取得了某些成功，在几乎所有的情况下，这些疫苗都是用注射器和针头通过常规注射给予的。参见，例如，Parent duChatelet，等.，Vaccine，Vol.15，pp.449-458(1997)。作为更多的常规给药途径的替代，人们对利用皮肤功能作为免疫器官进行ID途径递送的兴趣渐增。参见，例如，Tang，等.，Nature，vol.388，pp.729-730(1997)；Fan，等.，Nature Biotechnology，vol.17，pp.870-872(1999)；和Bos，J.D.，编.，Skin Immune System(SIS)，Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology，CRCPress，pp.43-146(第2版.，1997)。进入皮肤的病原体要面对特化细胞的高度组织化和多样化的群体，这些细胞能通过多种机制清除微生物。表皮朗氏细胞(LC)是在有活力的表皮中发现的有效的抗原递呈细胞。淋巴细胞和真皮巨噬细胞能渗透通过真皮并形成半连续型网络。角质形成细胞和朗氏细胞表达或可被诱导产生多种免疫活性化合物。总之，这些细胞协调一系列复杂事件，这些事件最终控制了先天性和特异性免疫应答。LC的正常功能是发现、捕捉并呈递抗原以诱发对侵袭病原体的免疫应答。LC通过内在化上表皮(epicutaneous)抗原、运至局部皮肤导液淋巴结并呈递加工过的抗原至T细胞执行其功能。免疫系统中皮肤作用的讨论可见于Fichtelius，等.，Int.Arch.Allergy，vol.37，pp.607-620(1970)和Sauder，J.，Invest.Dermatol，vol.95，pp.105-107(1990)。皮肤免疫系统的有效性是靶向皮肤接种疫苗策略成功并安全的原因所在。使用活体减毒牛痘苗通过皮肤划痕的接种疫苗已成功地完全根除了致命性天花。使用1/5至1/10标准IM剂量的多种疫苗进行皮内注射能有效地诱导所述多种疫苗的免疫应答，而且低剂量的狂犬病疫苗也已在商业上得到许可用于皮内施用。尽管具有这些优点，但将抗原特异性递送至人表皮和/或真皮中的可行、可靠和侵入最小的方法仍在开发中。使用常规针头进行皮内注射的一个显著制约是需要很高水平的眼-手协调和手指灵活性。因此，人们对开发无针头疫苗递药系统的兴趣渐长。独立实验室已演示了通过无针头免疫大分子，包括基于蛋白质和DNA的抗原。Glenn等证实了将含有混合有佐剂、霍乱毒素的破伤风毒素的溶液施用至未处理的皮肤上，能诱导抗霍乱毒素抗体。Glenn，等.，Nature，vol.391，p.851(1998)。Tang等进一步证实了局部给予编码人癌胚抗原的腺病毒载体诱导了抗原特异性抗体。Tang，等.，Nature，vol.388，pp.729-730(1997)。Fan等也证实了局部施用编码乙肝病毒表面抗原的裸DNA能诱导细胞和体液免疫应答。Fan，等.，Nature Biotechnology，vol.17，pp.870-872(1999)。因此，经皮递药提供了一种给予抗原性试剂的方法，无需通过皮下注射、静脉内灌输或口服递送。经皮疫苗递药在这些方面提供了改进。当与口服递送比较时，穿皮递药避免了消化道的苛刻环境、绕过胃肠药物代谢作用、减少了首过效应，并避免可能的消化道和肝脏酶的失活作用。相反地，在经皮给药过程中疫苗并不须经消化道。在此使用的术语“经皮”是通用术语，即指抗原性试剂(如疫苗或其他免疫活性剂)经皮肤至局部组织的递送，尤其是经真皮和表皮或体循环系统，而基本上不切开或穿透皮肤，例如用外科手术刀切开或用皮下注射器针头刺穿皮肤。经皮试剂递送包括通过被动扩散的递送和基于诸如电能(例如电离子透入疗法)和超声波(例如超声透入疗法)的外部能源的主动递送。常用的被动经皮试剂递药系统一般包括含有高浓度活性剂的药物贮存器。该贮存器适合于接触皮肤，能将试剂扩散通过皮肤并进入患者的体组织或血流中。本领域众所周知，经皮药物流量取决于皮肤情况、药物分子的大小和物理/化学性质以及跨皮梯度浓度。因为皮肤对于大多数药物的低渗透性，所以被动经皮递送的应用受制约。该低渗透性主要归因于皮肤最外层的角质层，其由被脂双层环绕着的充满着角蛋白的扁平的、死细胞(即角质化细胞)组成。此脂双层的高度有序结构赋予角质层相对无法渗透之特性，尤其针对亲水的和高分子量药物以及诸如蛋白质、裸DNA和病毒载体的大分子。因此，经皮递送通常限于具有有限亲水性的低分子量化合物(＜500道尔顿)的被动递送。这就通常无法进行免疫有效量之抗原性试剂的递送。一种常用于增加被动经皮扩散试剂流量的方法包括用试剂预处理皮肤或与该试剂共递送，该试剂是一种皮肤渗透增强剂，例如化学渗透增强剂、脱毛剂、包含和水合技术，增加对大分子渗透性。然而，这些方法在没有很长的附着时间的情况下不能递送治疗剂量，且它们是效力相对较低的递送方法。此外，在非刺激浓度下，化学渗透增强剂的效果是有限的。对于较大的蛋白质，这些方法在增强经皮流量方面的效力也受限制，主要归因于这些蛋白质的大小。人们也已开发出许多技术和系统进行机械穿透或破坏皮肤最外层，从而产生进入皮肤的通路以便增加经皮递送试剂的量。上述渗透增强的物理方法包括砂纸摩擦、胶带剥离和分叉的针头。尽管这些技术增加了渗透性，但是难以预测它们对药物吸收影响的程度。另一种物理渗透增强剂，激光剥离可提供可再现性更高的效果，但是目前该技术烦琐且昂贵。早先被称为划痕器的接种疫苗装置，通常包括多个叉或针头，被用于皮肤上，在施用区域划痕或产生小切口。疫苗在皮肤上局部施用，例如在美国专利号5,487,726中所披露的，或作为湿的液体应用到划痕器叉上，例如在美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314中所披露的。但是，使用划痕器递送诸如疫苗的活性剂需要慎重考虑的不利之处在于很难确定经皮试剂流量及所得到的递送剂量。同样，由于皮肤的弹性、变形和回弹特性，其偏转并抵抗了穿刺，微小的穿刺部件通常无法均匀地穿透皮肤和/或在皮肤刚一穿刺后就擦去试剂的液体涂层。另外，由于皮肤的自愈合作用，在从角质层上除去穿刺部件后皮肤上所产生的小孔或裂口趋向于闭合。因此，在微小的穿刺部件刚一穿刺入皮肤后，皮肤的弹性特性就能除去业已施加到这些部件上的活性剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于递送抗原性试剂至哺乳动物的方法，包括：提供至少两个经皮递送部件，每一个所述部件包括多个成形以穿刺角质层的微突出物和装有加载量的所述抗原性试剂的贮存器，当递送部件施用于哺乳动物皮肤部位时，所述贮存器适合于由与哺乳动物的抗原性试 剂－递送关系决定的位置；用所述至少两个经皮递送部件的第一个递送诱导量的所述抗原性试剂；在所述诱导量的所述抗原性试剂递送后至少约７天，用所述至少两个经皮递送部件的第二个递送第一加强量的所述抗原性试剂，按重量计算所述加强量占所述 诱导量的最高达约５０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJN科尔米尔，J马特里亚诺，JA约翰逊，WA杨，PE达多纳，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]