用于透皮递送的组合物和装置制造方法及图纸

用于涂布（１６）透皮递送设备的制剂，该递送设备具有许多角质层刺穿微突（１０），该制剂包括生物活性剂和至少一种增加粘度的反离子。优选，该制剂具有约２０－２００ｃｐ范围内的粘度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及生物活性剂的透皮递送。更具体地说，本专利技术涉及透皮药剂递送装置和施用于其上的、含有药剂的制剂。
技术介绍
与更传统的递送方法例如皮下注射和口服递送相比，生物活性剂或药品的透皮递送提供了改进。透皮药品递送避免了口服药品递送的肝脏首过效应和胃肠降解。透皮给药也消除了与皮下注射有关的患者不适性、感染危险和侵害。本文中使用的术语“透皮”，广泛地包括将药剂或药品通过动物的身体表面例如皮肤、粘膜或指甲的递送。本领域众所周知，皮肤是物质透皮渗入身体的初级屏障。由被脂双层围绕的、充满角蛋白纤维(角化细胞)的平的、死细胞构成的最外面皮层是角质层。脂双层的这种高度有序结构为角质层赋予了相对不可渗透的性能。然而，透皮递送治疗剂是重要的药物给予途径。透皮给药回避了胃肠降解和肝脏的代谢。最商品化的透皮给药系统通过被动扩散递送药品。利用存在的浓度梯度，药品从膜片中的储液器扩散到患者的皮肤中，即药品从膜片储液器中的高浓度地方扩散至患者身体中的低浓度地方。药品通过患者皮肤的流量是通过若干因素包括药品的分配系数、溶解性特征和皮肤的渗透性确定的。相应地，被动扩散递送系统提供了缓慢的、但可控制的药品至患者血液流中的递送。可惜，许多药品显示了太低而不能达到有效治疗的透皮扩散流量。这尤其对高分子量药品例如多肽和蛋白质来说是成立的。为了增加透皮药品流量，使用机械渗入或击穿最外面皮层以形成进入皮肤的路径，从而增加药剂透皮递送量。被称为划痕器的早期接种疫苗设备，通常具有许多尖头或针头，将这些尖头或针头施用于皮肤，以在施用的区域内刮成或产生小的切口。疫苗也局部地施用在皮肤上，例如颁发给Rabenau的美国专利US 5,487,726，或作为湿润液体施加到划痕器尖头上，例如颁发给Galy的美国专利US 4,453,926，或颁发给Chacornac的美国专利US 4,109,655，或颁发给Kravitz的美国专利US3,136,314。已经建议将划痕器用于部分递送皮内疫苗，这是因为需要递送非常少量的疫苗至皮肤中就可以有效使患者免疫。进一步地，疫苗的递送量不是特别关键，这是由于过量以及最低量都可以实现符合要求的免疫。使用微小皮肤刺穿元件以增加透皮给药的其它设备公开在下列中欧洲专利EP 0407063A1，颁发给Godshall等人的美国专利US 5,879,326，颁发给Ganderton等人的US 3,814,097，颁发给Gross等人的US 5,279,544，颁发给Lee等人的US 5,250,023，颁发给Gerstel等人的US 3,964,482，颁发给Kravitz等人的再公告专利25,637，和PCT出版物WO 96/37155，WO 96/37256，WO 96/17648，WO 97/03718，WO 98/11937，WO 98/00193，WO 97/48440，WO 97/48441，WO97/48442，WO 98/00193，WO 99/64580，WO 98/28037，WO 98/29298，和WO 98/29365；引入其全部内容作为参考。这些设备使用各种形状和尺寸的刺穿元件来刺穿角质层。公开在这些参考文献中的刺穿元件通常从薄的、平的部件例如垫片或薄板上垂直地拉长。刺穿元件可以非常小，例如微突，具有仅仅约25-400微米的长度和宽度、和仅仅约5-50微米的厚度。这些微突在角质层中相应地产生小的微缝，通过其可以增加透皮药剂递送。进一步发现，给微突施用生物活性剂的涂层，可以将药剂递送入皮肤中。从经过涂层的微突递送生物活性剂的效果至少部分地取决于扩展到皮肤中的微突的面积。如果微突足够长，生物活性剂可以被注入下面的毛细血管床中，从而导致与生物活性剂全身性的接触。当给予药品时，这是理想的特性。使用经涂层的微突进行成功的透皮给药需要具有若干特征的药品制剂。例如，该制剂必须具有足够浓度，以将治疗有效量的药品涂到微突上，从而通过角质层传递药品。进一步地，该制剂必须便于均匀和准确地涂到微突上。为了符合这些要求，有效的涂层制剂必须具有合适的粘度。生物活性剂浓度的增加，也提高了粘度。然而，药剂的浓度通常按照需要来确定，以提供特定的、治疗数量的药剂。从而，常常必须使用粘度调节剂来达到合适粘度。常规粘度调节剂包括羟乙基纤维素(HEC)，羧甲基纤维素，Povidone，Dextran及其它聚合材料。当用于增加蛋白质或肽制剂的粘度时，这些现有技术材料呈现了显著的缺点。由于该制剂用于在角质层刺穿微突上透皮递送，HEC、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等等不能使用，这是由于它们不能作为肠胃外施用的赋形剂。其它可以用于肠胃外递送的常规粘度增加试剂，例如Dextran和Povidone，在制剂中需要相当大的数量来提供必要的粘度。由于孔隙流体的有限数量，需要将那些不能促进试剂化学稳定性的材料，即增加赋形剂的工艺减到最少，以避免药品的折衷溶解。因此，加入大数量的粘度调节剂将防碍药剂的递送。例如，为了达到合适的粘度，通常需要在制剂中加入5-10％的Dextran或Povidone，这个数量将不可接受地防碍递送。因此，本专利技术的一个目标是提供具有足够粘度的生物活性剂制剂，以促进在微突上进行所需要的涂层。本专利技术的进一步目标是提供一种增加生物活性剂制剂粘度的方法，同时保持药剂的足够稳定性。本专利技术的又一个目标是提供具有足够粘度的生物活性剂制剂，用于高效地涂布微突，同时保持治疗有效的足够的试剂浓度。本专利技术的进一步目标是通过加入低挥发性反离子来增加涂布微突的生物活性剂制剂的粘度。另一个目标是通过增加药剂制剂的粘度而使涂布在微突上的生物活性剂的递送最佳化。专利技术概述按照上述目标和将提及的和将在下面变得明显的那些目标，本专利技术涉及含有药剂的涂布制剂，用于涂布具有许多角质层刺穿微突的透皮递送设备，该涂布制剂包括生物活性剂和增加粘度的反离子，其中该制剂具有治疗有效浓度的生物活性剂。优选，该制剂具有约20cp至200cp范围内的粘度。在优选实施方案中，活性剂在制剂pH值下具有正电荷，增加粘度的反离子包括具有至少两个酸性pKa的酸。合适的酸包括马来酸，苹果酸，丙二酸，酒石酸，己二酸，柠康酸，富马酸，戊二酸，衣康酸，美格鲁托，甲基延胡索酸，琥珀酸，柠苹酸，羟基丙二酸，柠檬酸，丙三羧酸，乙二胺四乙酸，天冬氨酸，谷氨酸，碳酸，硫酸，和磷酸。在其它优选实施方案中，活性剂在制剂pH值下具有负电荷，增加粘度的反离子包括具有至少两个碱性pKa的碱。合适的碱包括赖氨酸，组氨酸，精氨酸，氢氧化钙和氢氧化镁。另外的优选实施方案涉及增加粘度的反离子混合物，其中活性剂在制剂pH值下具有正电荷，至少一种反离子是具有至少两个酸性pKa的酸。另一个反离子是具有一个或多个pka的酸。合适的酸的例子包括盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，马来酸，磷酸，苯磺酸，甲磺酸，柠檬酸，琥珀酸，羟基乙酸，葡糖酸，葡糖醛酸，乳酸，苹果酸，丙酮酸，酒石酸，羟基丙二酸，富马酸，乙酸，丙酸，戊酸，碳酸，丙二酸，己二酸，柠康酸，乙酰丙酸，戊二酸，衣康酸，美格鲁托，甲基延胡索酸，柠苹酸，柠檬酸，天冬氨酸，谷氨酸，丙三羧酸和乙二胺四乙酸。另外的优选实施方案针涉及增加粘度的反离子混合物，其中活性剂在制剂pH值下具有负电本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于涂布具有可刺穿角质层微突的透皮递送设备的组合物，包括生物活性剂制剂和增加粘度的反离子，其中所述制剂具有治疗有效浓度的所述生物活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿默，MJN科尔米尔，YF马，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]