血管生成相关基因在制备肿瘤预后预测诊断产品中的应用制造技术

本发明专利技术涉及预后试剂盒领域，具体是血管生成相关基因及其在制备肿瘤预后预测诊断产品中的应用，本发明专利技术的肿瘤预后预测诊断产品对无病生存率(DFS)和总生存率(OS)的判别能力明显优于其他研究报道的基因评分系统。此系统可用于辅助预测肿瘤患者对治疗干预的反应，进行免疫治疗或靶向治疗方案选择，达成个体化医疗的目的。目的。

【技术实现步骤摘要】
血管生成相关基因在制备肿瘤预后预测诊断产品中的应用


[0001]本专利技术涉及预后预测诊断产品领域，具体地说，是血管生成相关基因在制备肿瘤预后预测诊断产品中的应用。

技术介绍

[0002]胃癌(GC)是全球第五大最常见的恶性肿瘤，也是第三大最常见的癌症死亡原因，尽管治疗策略取得了巨大进展，但其结果仍然令人沮丧。本质上，GC是一种高度异质性疾病，具有不同的特征，包括位置、组织学类型、分子分类和生物学行为。然而，传统的诊断方法主要基于肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分期，容易忽略具有生物学异质性的原发肿瘤。因此，构建一个风险模型来识别高危患者并为GC患者的个性化治疗提供指导至关重要。
[0003]血管生成被定义为新毛细血管从已有血管生长的过程，并被认为是多发性实体瘤中肿瘤细胞增殖、生长和转移的重要因素。它被认为是癌症的标志之一，因为它通过提供氧气和营养物质、传递赋予免疫和治疗抵抗力的分子以及促进癌细胞转移的能力来促进癌细胞的生长。之前的研究表明，多种基因在血管生成中起着关键作用，如血管内皮生长因子(VEGFs)及其受体(VEGFRs)，这些基因在血管生成信号通路中得到了很好的研究。之前的研究表明，在GC中，活跃的血管生成可导致治疗失败和不良结果(G.Roviello,R.Petrioli,L.Marano,K.Polom,D.Marrelli,A.Perrella,and F.Roviello,Angiogenesis inhibitors in gastric and gastroesophageal junction cancer.Gastric Cancer 19(2016)31
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41.)。Feng等人发现，在免疫生态位高度浸润的GC患者中，血管生成信号与细胞毒性功能显著相关(F.Yi,Y.Dai,Z.Gong,J.N.Cheng,B.J.O.Zhu,and Therapy,Association between angiogenesis and cytotoxic signatures in the tumor microenvironment of gastric cancer.Volume 11(2018)2725
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2733.)。然而，GC靶向血管生成的临床相关性尚未得到充分评估。
[0004]癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境(TME)的主要组成部分，并参与肿瘤微环境中的关键过程，包括细胞外基质(ECM)重塑、与癌细胞的相互信号交互作用以及与浸润性炎性细胞的串扰。越来越多的证据表明，CAF在肿瘤的生长、侵袭和进展中起着至关重要的作用(D.Dayan,T.Salo,S.Salo,P.Nyberg,S.Nurmenniemi,D.E.Costea,and M.Vered,Molecular crosstalk between cancer cells and tumor microenvironment components suggests potential targets for new therapeutic approaches in mobile tongue cancer.Cancer Med 1(2012)128
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40.C.J.Hanley,M.Massimiliano,F.Kirsty,S.M.Thirdborough,M.Toby,S.J.Frampton,D.M.Smith,H.Elena,S.Cedric,and B.J.J.N.C.I.Marc,Targeting the Myofibroblastic Cancer
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Associated Fibroblast Phenotype Through Inhibition of NOX4.(2018)1.L.Liu,L.Liu,H.H.Yao,Z.Q.Zhu,and Q.J.P.O.Huang,Stromal Myofibroblasts Are Associated with Poor Prognosis in Solid Cancers:A Meta
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Analysis of Published Studies.11(2016)e0159947.)。此外，最近的研究表明，血管生成在CAF促进肿瘤侵袭和转移中起着关键作用(D.Tang,J.Gao,
S.Wang,N.Ye,Y.Chong,Y.Huang,J.Wang,B.Li,W.Yin,and D.J.T.B.Wang,Cancer
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associated fibroblasts promote angiogenesis in gastric cancer through galectin
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1expression.37(2016)1889
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1899.)。然而，与血管生成相互作用的CAF与GC患者预后之间的相关性尚未明确。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供血管生成相关基因在制备肿瘤预后预测诊断产品中的应用。
[0006]本专利技术从癌症基因组图谱(TCGA)下载了414例包含临床特征和RNA
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seq数据的GC患者，并对血管生成相关基因的表达进行了相关性分析。单样本基因集富集分析(ssGSEA)用于分析GC患者的ARGs特征。此外，本专利技术还调查了ARG和CAFs含量之间的相关性，以及它们对GC患者生存率的影响。然后，ARGs亚型预测模型可以在GC患者中有力地区分这两种亚型，该预测模型由多个机器学习算法(MMLA)构建，并使用两个独立的GC队列进行验证。通过分析ARGs评分高或低的GC患者在基因组特征、TME、免疫治疗疗效和靶向治疗方面的差异，本专利技术发现该预测模型在确定患者预后和治疗目标方面具有很好的指导意义。
[0007]本专利技术的第一方面，提供一种肿瘤预后相关基因组合物，其特征在于，所述肿瘤预后相关基因组合物由10个特殊差异表达的血管生成相关基因DCLK1、PTGIS、NUDT10、ZFHX4、PCDH9、CHRDL1、NLGN1、AGTR1、CNTN1、ECRG4组成。
[0008]进一步的，所述的肿瘤包括但不限于胃癌、膀胱癌。
[0009]本专利技术在证明了胃癌ARG评分与预后相关的基础上，分别用LASSO、RFB、SVM和XGBoost四种方法进行测序候选基因，本专利技术保护所有这些方法做得出的基因组合，即DEGs.LASSO,RF,SVM,and XGBoost分别分析出的33,114,80and 110基因。
[0010]原则上4种不同的方法都可以，可以产生四种不同的公式，甚至两两都可以，三三可以，有20多种公式基因方式。但无疑，这种4种方法组合起来的才是最准确的。最终选定四种方法共有的10个基因作为预测模型的基因组成。
[0011]本专利技术的第二方面，提供一种肿瘤预后相关基因组合物的检测产品，包括检测如上所述肿瘤预后相关基因组合物在肿瘤组织中的表达水平的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤预后相关基因组合物，其特征在于，所述肿瘤预后相关基因组合物由10个血管生成相关基因DCLK1、PTGIS、NUDT10、ZFHX4、PCDH9、CHRDL1、NLGN1、AGTR1、CNTN1、ECRG4组成。2.一种肿瘤预后相关基因组合物的检测产品，其特征在于，包括检测权利要求1所述肿瘤预后相关基因组合物在肿瘤组织中的表达水平的产品。3.一种如权利要求1所述的肿瘤预后相关基因组合物、权利要求2所述的肿瘤预后相关基因组合物的检测产品在建立预测肿瘤预后风险预测系统中的应用。4.一种如权利要求1所述的肿瘤预后相关基因组合物、权利要求2所述的肿瘤预后相关基因组合物的检测产品在制备肿瘤预后预测诊断产品中的应用。5.一种肿瘤预后风险预测系统，其特征在于，所述系统包括：处理器和存储器，所述存储器耦接到所述处理器，所述存储器存储指令，当所述指令由所述处理器执行时使用以下步骤：将权利要求1所述的肿瘤预后相关基因组合物的mRNA表达水平输入如下计算公式中，获得肿瘤预后风险预测分值；所述计算公式如下：预测分值＝5.869+0.852
×
(DCLK1的表达水平)+0.295
×
(PTGIS的表达水平)+0.340
×
(NUDT10的表达水平)+0.598
×
(ZFHX4的表达水平)+0.290
×
(PCDH9的表达水平)+0.211
×
(CHRDL1的表达水平)+0.073
×
(NLGN1的表达水平)+0.298
×
(AGTR1的表达水平)+0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王斌，王一然，马宁，李洁，湛先保，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：