一种葡萄糖衍生配体化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种葡萄糖衍生配体化合物及其制备方法和应用，涉及放射药物化学技术领域。所述化合物具有如式（II）所示的结构，制备方法简单。其在葡萄糖胺与DOTA之间引入的较长链接剂使放射性核素标记后的配合物更加稳定，同时也可以改善药代动力学特性。本发明专利技术提供的放射性核素标记的葡萄糖衍生物式（I）具有标记率高、体内外稳定性高以及靶向性好等优势，进一步可用于制备肿瘤的核素诊断或治疗药物。一步可用于制备肿瘤的核素诊断或治疗药物。一步可用于制备肿瘤的核素诊断或治疗药物。

【技术实现步骤摘要】
一种葡萄糖衍生配体化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于放射药物化学
，具体涉及一种葡萄糖衍生配体化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]葡萄糖是能量代谢所需重要物质，进入血液循环后，在体内依赖葡萄糖转运体进入细胞，肿瘤细胞的能量代谢异常，与正常细胞相比，其葡萄糖摄取较高。因此可以利用肿瘤组织对葡萄糖及其类似物的摄取，对葡萄糖分子进行放射性核素标记修饰，制备放射性的葡萄糖代谢分子探针，从而用于体内肿瘤的靶向诊断和治疗。
[0003]目前，
18
F
‑
FDG是最常用的基于葡萄糖的放射性药物，被誉为分子成像领域的世纪分子。
18
F
‑
FDG联合PET/CT在诊断、分期、监测治疗反应和评估预后方面具有重要价值。
18
F
‑
FDG的强大影响促使人们对用于正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像的其他基于葡萄糖的放射性药物进行深入研究。
[0004]其中，SPECT成像研究主要以
99m
Tc标记葡萄糖及其衍生物为主，目前研究的
99m
Tc标记的物质有
99m
Tc
‑
EC
‑
DG、
99m
Tc
‑
DTPA
‑
DG、
99m
TcN
‑
DGDTC和
99m
Tc
‑
CN5DG等。2003年，Yang等人研究
99m
Tc
‑
EC
‑
DG肿瘤成像发现，虽然
99m
Tc
‑
EC
‑
DG的肿瘤摄取比
18
F
‑
FDG低，但是
99m
Tc
‑
EC
‑
DG肿瘤/脑组织和肿瘤/肌肉组织的比值均优于
18
F
‑
FDG(Radiol,2003,226(2),465
–
473)。目前，
99m
Tc
‑
EC
‑
DG已进入II/III期临床试验。2012年，Yang等人使用
111
In对DOTA
‑
DG进行放射性标记，其在肿瘤内摄取缓慢，代谢机制仍需进一步评估(J Radioanal Nucl Ch,2013,295(2),1371
–
1375)。
[0005]PET成像还有
68
Ga和
64
Cu标记葡萄糖及其衍生物方面的研究。2008年，Simon R等对
64
Cu标记葡萄糖衍生物
64
Cu
‑
ATSE/A
‑
G研究发现，该标记物有一定的肿瘤摄取，但在大脑和心脏中未观察到摄取现象，被认为不是葡萄糖代谢的取代物(J Nucl Med,2008,49(11),1862
‑
1868)。2012年，Yang等人将
68
Ga标记DOTA
‑
DG研究发现，其在肿瘤内的摄取远远低于
18
F
‑
FDG(AJNucl Med Mol I,2012,2,499
–
507)。
[0006]因此，开发一种稳定性好、肿瘤摄取高以及显像效果好的放射性标记的葡萄糖衍生物是当前研究的重点。
[0007]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的之一在于提供一种葡萄糖衍生配体化合物及其制备方法与应用。
[0009]本专利技术的目的之二在于提供一种放射性核素标记的葡萄糖衍生物及应用。
[0010]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0011]一种葡萄糖衍生配体化合物，其具有如式II所示结构：
[0012][0013]其中，m和n分别为0～10的整数，但两者不同时为0。
[0014]优选地，m为2～5的整数，n为0～5。更优选地，n为3，n为0。
[0015]具体地，所述葡萄糖衍生配体化合物结构为：
[0016][0017]本专利技术还提供一种上述葡萄糖衍生配体化合物II的制备方法，合成路线如下：
[0018][0019]其中，R1为中的任意一种；R2选自Boc、Bn、Cbz、Fmoc、Tos中的任意一种；m和n与化合物I中限定范围相同。
[0020]该路线具体反应步骤如下：
[0021]第一步，使用氨基保护试剂对化合物a的氨基进行保护，得化合物b。
[0022]在第一步反应中，化合物a与保护试剂在碱性条件下反应；所述保护试剂选自Boc酸酐、Bn
‑
Br、Cbz
‑
Cl、Fmoc
‑
Cl、Tos
‑
Cl中的任意一种。所述碱性条件通过氢氧化钠或碳酸氢钠控制pH在8～9之间。所述反应温度为
‑
10～30℃。
[0023]优选地，所述氨基保护试剂为Boc酸酐。
[0024]第二步，化合物b羧基使用活化酯基团R1修饰，得到化合物c。
[0025]在第二步反应中，活化酯基团R1以R1‑
OH形式参与反应。R1‑
OH和化合物b在DCC作用下生成化合物c；所述R1‑
OH选自N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)、四氟苯酚(TFP)或五氟苯酚(PFP)
中的任意一种。所述反应温度为
‑
10～30℃。
[0026]优选地，所述R1‑
OH为四氟苯酚。
[0027]第三步，化合物c与葡萄糖胺在有机碱条件下缩合，得化合物d。
[0028]在第三步反应中，所述有机碱选自三乙胺或DIPEA；优选有机碱为三乙胺。所述反应溶剂选自CH3Cl、CH2Cl2、DMF、DMSO、THF或1，4
‑
二氧六环中一种或两种以上组合溶剂；优选反应溶剂为CH2Cl2或DMF。所述反应温度为0～30℃，优选温度为25℃。
[0029]第四步，脱除化合物d上的氨基保护基，得化合物e。
[0030]在第四步反应中，在酸性条件下脱除化合物d上的氨基保护基；所述酸为盐酸或三氟乙酸。
[0031]第五步，化合物e与DOTA或DOTA衍生物反应缩合，得化合物II。
[0032]在第五步反应中，DOTA或DOTA衍生物直接或以活性酯形式与化合物e反应。优选DOTA活性酯形式参与反应；所述DOTA活性酯选自DOTA
‑
TFP、DOTA
‑
PFP或DOTA
‑
NHS中的任意一种；更优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种葡萄糖衍生配体化合物，其具有如式II所示结构：其中，m和n分别为0～10的整数，但两者不同时为0。2.如权利要求1所述葡萄糖衍生配体化合物，其特征在于，m为2～5的整数，n为0～5的整数。3.权利要求1所述葡萄糖衍生配体化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：其中，R1为中的任意一种；R2选自Boc(叔丁氧羰基)、Bn(苄基)和Cbz(苄氧羰基)、Fmoc(笏甲氧羰基)、Tos(对甲苯磺酰基)中的任意一种；m和n与权利要求1相同。4.如权利要求3所述葡萄糖衍生配体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：第一步：使用保护基R2保护化合物a的氨基，得化合物b；第二步：化合物b羧基使用活化酯基团R1修饰，得到化合物c；第三步：化合物c与葡萄糖胺在有机碱条件下缩合，得到化合物d；第四步：脱除化合物d上的氨基保护基，得到化合物e；第五步：化合物e与DOTA或DOTA衍生物反应缩合，得化合物II。5.一种放射性核素标记的葡萄糖衍生物，通过放射性核素M标记权利要求1所述葡萄糖衍生配体化合物制得，具有如式I所示结构：
其中，M为放射性核素，m和n与权利要求1相同。6.如权利要求5所述放射性核素标记的葡萄糖衍生物，其特征在于，所述M选自
64

【专利技术属性】
技术研发人员：杨大参，杨凌云，戴娟，罗志刚，
申请(专利权)人：南京江原安迪科正电子研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：