一种咪唑三氟甲硫基试剂及其合成应用制造技术

本发明专利技术提出一种新型的咪唑三氟甲硫基试剂及其合成应用，利用三氟甲硫基试剂所具有的独特的反应性，实现多种化合物的直接三氟甲硫基化反应，该试剂化合物具有合成方便，原料易得，应用范围广泛等诸多优点。采用该三氟甲硫基试剂可以与一系列的醇反应，实现对醇的去氧三氟甲硫基化，高产率地得到烷基三氟甲硫醚产物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑三氟甲硫基试剂及其合成应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种基于咪唑骨架的三氟甲硫基试剂及其合成应用。

技术介绍

[0002]三氟甲硫基在医药、农业化学和材料化学中日益受到关注。由于其高亲油性(Hansch的疏水参数p＝1.44)和强吸电子性(Hammett常数:sm＝0.40,sp＝0.50)，三氟甲硫基基团可能被用来调控新设计分子的亲油性、生物利用度和代谢稳定性(Angewandte Chemie,2007,119,768.)。
[0003]现有技术报道了许多将三氟甲硫基引入有机化合物的方法。所有这些方法可分为两类：第一类(间接方法)：涉及将一个官能团修饰到三氟甲硫基上，它们通常涉及卤素
‑
氟交换反应，这类反应通常是在苛刻的条件下进行的，或含硫化合物的三氟甲基化，而且这类反应都需要初步准备前体物质，并且经常会观察到副产物的生成。另一类，直接方法是利用三氟甲硫基试剂在底物上引入三氟甲硫基基团。这个方法又可分为三小类，具体取决于化学转化中所用的三氟甲硫基试剂的类型：自由基型、亲核三氟甲硫基型或亲电三氟甲硫基型的试剂。
[0004]事实上，三氟甲硫基基团在很大程度上是通过引入亲电三氟甲硫基化的新试剂来驱动的。例如，N
‑
(三氟甲硫基)酞酰亚胺、[2(2
‑
碘苯基)丙烷
‑2‑
基)氧]‑
(三氟甲基)磺胺和Billard研究的三氟甲基磺胺等试剂均为三氟甲硫基试剂的合成研究开辟了新的温和的合成路线。相比之下，亲核的三氟甲硫基化反应的三氟甲硫基源研究较少，如AgSCF3、CuSCF3和[Me4N]SCF3(Synthesis,2018,50,4765.)。除了昂贵的成本外，这些试剂面临的一个主要挑战是游离的三氟甲硫基阴离子的相对不稳定性，因为氟化物的β消除会取代所需的亲核三氟甲基硫醇化过程(Chemistry
‑
A European Journal,2018,24,567.)。另一种亲核的三氟甲硫基反应策略是使用一种稳定的有机试剂释放原位活化的三氟甲硫基阴离子(Organic Letters,2013,15,5898.)。利用该方法，可以以更可控的方式生成游离的三氟甲硫基阴离子，而亲核取代反应的亲电试剂可以作为活化过程的一部分生成。因此，如何有效地向分子中引入三氟甲硫基官能团也是目前有机氟化学界较为关注的热点之一。
[0005]众所周知，羟基是一个不易离去的基团，但是当使用醇作为反应的底物时，通过加入去氧试剂来活化底物醇，就可以实现醇的脱羟基亲核取代反应。这也是构建一系列官能化烷烃底物非常有效的方法。除此之外，醇及其衍生物在自然界中大量存在且易得，而且化合物本身稳定无毒，是一种良好的具有成本效益的原料。最近几年，一些团队分别报道了有关醇的去氧三氟甲硫基化反应。如使用AgSCF3(Angewandte Chemie International Edition,2015,54,897.)和Billard试剂(European Journal of Organic Chemistry,2016,2016,1955.)；在加入过量的四丁基碘化铵的条件下实现了醇的去氧三氟甲硫基化，在Lewis酸的活化下通过CuSCF3实现了醇的去氧三氟甲硫基化(Chemistry
‑
A European Journal,2014,20,9867.)。这些试剂大多都面临的一个主要挑战是游离的三氟甲硫基阴离
子的相对不稳定性。亦或者利用新型的苯并噻唑盐BT
‑
SCF3，由醇直接合成了三氟甲硫基取代的脂肪族化合物(Chemistry
‑
A European Journal,2019,25,7635.)。但是，该反应的制备过程较为繁琐，需要光催化推动反应的进行，所用到的光催化剂是含铱的配合物，价格昂贵，达到每克2000元左右；其次该反应所产生的副产物不利于回收利用，总的来说整个试剂的合成不易工业化放大生产。
[0006]本专利技术提出一种新型的咪唑三氟甲硫基试剂1，采用该三氟甲硫基试剂可以与一系列的醇2反应，实现对醇的去氧三氟甲硫基化，高产率地得到烷基三氟甲硫醚产物3。
[0007][0008]利用基于咪唑骨架的三氟甲硫基试剂向分子中直接引入三氟甲硫基的方法无疑是方便快捷高效的，其优点在于：1.咪唑三氟甲硫基试剂1的合成过程中，制备过程简单；2.相比之前的报道试剂，咪唑三氟甲硫基试剂中S原子全部进入反应产物咪唑酮4中，副产物不含硫，避免了副产物含有硫原子而带来的工业处理过程中造成对环境的污染以及对操作人员身体的危害；3.更值得注意的是，咪唑三氟甲硫基试剂所产生的副产物是咪唑酮4更有利于工业回收处理，可以减少成本的投入；4.该试剂具有很好的官能团耐受性。总的来说整个试剂的合成步骤简单高效，有利于进一步工业化的放大生产。因此开发出新型的咪唑三氟甲硫基试剂，实现向分子中直接引入三氟甲硫基，将会有非常广阔的应用前景。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是克服现有三氟甲硫基试剂存在的缺陷，开发一种新型的基于咪唑三氟甲硫基试剂及其合成应用，利用三氟甲硫基试剂所具有的独特的反应性，实现一些化合物的直接三氟甲硫基化，该试剂化合物具有合成方便，原料易得，应用范围广泛等诸多优点。采用该三氟甲硫基试剂1，可以与一系列的2反应，高产率地得到烷基三氟甲硫醚产物3。
[0010][0011]一方面，本专利技术提供一种基于咪唑骨架的三氟甲硫基试剂，其具有如结构式1所示结构：
[0012][0013]其中，R为苯基、苄基。
[0014]另一方面，本专利技术提供一种基于咪唑骨架的三氟甲硫基试剂的制备方法。在一些实施方案中包括以下步骤：
[0015]第一步，将三氟甲硫基银和N
‑
卤代丁二酰亚胺置于隔绝空气的反应容器中，置换2
‑
5次氮气后，注入有机溶剂，体系中有沉淀生成；氮气置换次数选自2次、3次、4次或5次；
[0016]第二步，将1
‑
苯基咪唑或1
‑
苄基咪唑溶解在第一步相同的有机溶剂中，逐滴加入第一步中的产物中，物料添加完成后在40
‑
50℃下搅拌12
‑
20小时；反应温度选自40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃；反应时间选自12、13、14、15、16、17、18、19、20小时；
[0017]第三步，反应结束后，将反应液通过一个硅藻土柱，并将有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化；
[0018]第四步，将第三步获得的淡黄色固体溶解在有机溶剂中，并滴加三氟甲磺酸甲酯，物料添加完后反应混合物在75
‑
85℃下加热回流搅拌12
‑
20小时；反应温度选自75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃；反应时间选自12本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于咪唑骨架的三氟甲硫基试剂，其特征在于如结构式1所示的化合物：其中，R为苯基、苄基。2.一种权利要求1所述基于咪唑骨架的三氟甲硫基试剂的制备方法，其特征在于：包括第一步，将三氟甲硫基银和N
‑
卤代丁二酰亚胺置于隔绝空气的反应容器中，置换2
‑
5次氮气后，注入有机溶剂，体系中有沉淀生成；所述N
‑
卤代丁二酰亚胺优选N
‑
氯代丁二酰亚胺(NCS)或N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)；第二步，将1
‑
苯基咪唑或1
‑
苄基咪唑溶解在第一步相同的有机溶剂中，逐滴加入第一步中的产物中，物料添加完成后在40
‑
50℃下搅拌12
‑
20小时；第三步，反应结束后，将反应液通过一个硅藻土柱，并将有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化；第四步，将第三步获得的淡黄色固体溶解在有机溶剂中，并滴加三氟甲磺酸甲酯，物料添加完后反应混合物在75
‑
85℃下加热回流搅拌12
‑
20小时；第五步，反应产物在旋转蒸发仪上旋干，残留物通过柱层析分离提纯，得到最终产物。3.如权利要求2所述的三氟甲硫基试剂的制备方法，其特征在于：所述第一步和第二步中有机溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷。4.如权利要求2或3所述的三氟甲硫基试剂的制备方法，其特征在于：所述第四步中有机溶剂选自二氯甲烷。5.如权利要求2
‑
4中任意一项所述的三氟甲硫基试剂的制备方法，其特征在于：所述三氟甲硫基银、N
‑
卤代丁二酰亚胺、1
‑
苯基咪唑或1
‑
苄基咪唑的摩尔比为，1.1
‑
1.3:1.2
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1.3:1.0。6.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈超，王珍瑜，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：