一种基于钯催化体系下手性四取代联烯酸类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于钯催化体系下手性四取代联烯酸类化合物的制备方法，即通过三级炔丙醇与一氧化碳和水，在钯催化剂、手性双膦配体、有机磷酸和有机添加剂的作用下，在有机溶剂中反应，一步直接构建含有轴手性的高光学活性联烯酸类化合物，理论产率可达100％。本发明专利技术方法操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，底物普适性广，官能团兼容性好，反应具有很高对映选择性(77％～96％ee)，反应同时很好的兼容含有复杂的天然产物或药物分子骨架的底物。本发明专利技术得到的高光学活性联烯酸类化合物，可作为重要的中间体用于构筑含有四取代手性季碳中心的γ

【技术实现步骤摘要】
一种基于钯催化体系下手性四取代联烯酸类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种直接合成高光学活性四取代联烯酸类化合物的方法。

技术介绍

[0002]手性联烯类化合物广泛存在于天然产物、药物分子和材料科学中，是一类非常重要的化合物(Ref:(a)Hoffmann
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A.；Krause,N.Angew.Chem.,Int.Ed.2004,43,1196.(b)Rivera
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Fuentes,P.；Diederich,F.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,2818.)。该类化合物中的轴手性累积碳碳双键可以通过一步或多步反应高效地转化为中心手性类化合物，在合成化学中具有重要的应用价值，因此，如何高效的构建高光学活性的手性联烯类化合物被合成化学家广为关注。如何构建四取代的手性季碳中心，在过去十几年里得到广泛的研究，并取得了丰硕的成果(Ref:(a)Quasdorf,K.W.；Overman,L.E.Nature 516,2014,181.(b)Zeng,X.
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P.；Cao,Z.
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Y.；Wang,Y.
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H.；Zhou,F.；Zhou,J.Chem.Rev.116,2016,7330.)。相对于构建含有四取代手性季碳中心的化合物，四取代的轴手性联烯化合物的合成依然存在较大的挑战。目前，已知文献报道的合成该类化合物的方法仍然十分有限，可以概括的分为两类：金属或有机小分子催化的亲核试剂对共轭烯炔体系的不对称加成反应和联烯基类亲核试剂对不同亲电试剂的立体选择性加成。其主要原因在于手性联烯结构中的累积碳碳双键在空间上互相垂直，联烯基1,3
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位的取代基处于距离较远的互相垂直的空间上，相比于中心手性紧凑的空间排布，手性联烯的形成需要更大的手性屏蔽环境才能高对映选择性诱导其轴手性的生成，而过大的手性屏蔽可能导致反应活性下降。(Ref:(a)Hayashi,T.；Tokunaga,N.；Inoue,K.Org.Lett.2004,6,305.(b)Qian,D.；Wu,L.；Lin,Z.；Sun,J.Nat.Commun.2017,8,567.(c)Hashimoto,T.；Sakata,K.；Tamakuni,F.；Dutton,M.J.；Maruoka,K.Nat.Chem.2013,5,240.(d)Mbofana,C.T.；Miller,S.J.J.Am.Chem.Soc.2014,136,3285.(e)Zhang,P.；Huang,Q.；Cheng,Y.；Li,R.；Li,P.；Li,W.Org.Lett.2019,21,503.(f)Zhang,L.；Han,Y.；Huang,A.；Zhang,P.；Li,P.；Li,W.Org.Lett.2019,21,7415.(g)Chen,M.；Qian,D.；Sun,J.Org.Lett.2019,21,8127.(h)Yang,J.；Wang,Z.；He,Z.；Li,G.；Hong,L.；Sun,W.；Wang,R.Angew.Chem.,Int.Ed.2020,59,642.(i)Li,X.；Sun,J.Angew.Chem.,Int.Ed.2020,59,17049.(j)Partridge,B.M.；Chausset
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Boissarie,L.；Burns,M.；Pulis,A.P.；Aggarwal,V.K.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,11795.Armstrong,R.J.；(k)Wu,S.；Huang,X.；Wu,W.；Li,P.；Fu,C.；Ma,S.Nat.Commun.2015,6,7946.(l)Wang,G.；Liu,X.；Chen,Y.；Yang,J.；Li,J.；Lin,L.；Feng,X.ACS Catal.2016,6,2482.(m)Tap,A.；Blond,A.；Wakchaure,V.N.；List,B.Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,8962.(n)Tang,Y.；Xu,J.；Yang,J.；Lin,L.；Feng,X.；Liu,X.Chem.2018,4,1658.(o)Nandakumar,M.；Dias,R.M.P.；Noble,A.；Myers,E.L.；Aggarwal,V.K.Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,8203.(p)Liao,Y.；Yin,X.；Wnag,X.；Yu,W.；Fang,D.；Hu,L.；Wang,M.；Liao,J.Angew.Chem.,
Int.Ed.2020,59,1176.)。
[0003]手性联烯酸类化合物可以通过消旋联烯酸化合物或联烯腈化合物的拆分方式(Ref:(a)Ma,S.；Wu,S.Chem.Commun.2001,0,441.(b)Ao,Y.
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F.；Wang,D.
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X.；Zhao,L.；Wang,M.
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X.J.Org.Chem.2014,79,3103.)和手性联烯酸酯的水解方式制备得到(Ref:(a)Marshall,J.A.；Bartley,G.S.；Wallace,E.M.J.Org.Chem.1996,61,5729.(b)Yu,J.；Chen,W.
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J.；Gong,L.
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Z.Org.Lett.2010,12,4050)，但上述方法对四取代联烯酸类化合物的制备的例子非常有限。上述方法存在反应产率低，底物范围窄，官能团容忍性差，原子经济性低等不足。因此发展一种从简单易得的原料出发，高效率、高对映选择性的合成四取代轴手性联烯酸类化合物的方法将是对现有合成方法的重要突破。2019年，本课题组在钯/DTBM
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SEGphos和磷酸共催化体系中使用三苯基膦作为支撑配体，成功实现了三级炔丙醇的动力学拆分制备高光学活性的手性四取代联烯酸类化合物，该方法具有底物范围广，官能团容忍性好，反应条件温和等优点(Ref:Zheng,W.
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F.；Zhang,W.；Huang,C.；Wu,P.；Qian,H.；Wang,L.；Guo,Y.
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L.；Ma,S.Nat.Catal.2019,2,997.)。在此基础上，我们成功实现了三级炔丙醇以动态动力学手性转移的方式高立体选择性高产率(理论产率高达100％)地制备四取代手性联烯酸类化合物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种直接合成具有轴手性的高光学活性四取代联烯酸类化合物的方法，即通过三级炔丙醇与一氧化碳和水，在钯催化剂、手性双膦配体和有机磷酸的作用下，在有机添加剂和有机溶剂中反应，一步直接构建轴手性的高光学活性四取代联烯酸类化合物。
[0005]本专利技术是采用以下具体技术方案来实现的：
[0006]本专利技术提供的直接合成具有轴手性的高光学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于钯催化体系下手性四取代联烯酸类化合物的制备方法，其特征在于，在钯催化剂、手性双膦配体、有机磷酸和有机添加剂的作用下，含有不同取代基的三级炔丙醇与一氧化碳和水，在有机溶剂中通过过渡金属催化发生不对称联烯化反应，一步合成含有轴手性的高光学活性联烯酸类化合物，反应过程如下反应式(a)所示：其中，R1为烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基或杂环基；R2为烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基或者杂环基；R3为烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基或杂环基；R1、R2、R3中，所述官能团选自碳
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碳三键、羟基、酰基、酰氧基、酰胺基、氨基、硅基；所述芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基，所述杂环基是呋喃基或吡啶基、或者有给电子或吸电子取代基的呋喃或吡啶。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为C1
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C30烃基，末端带有官能团的C1
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C30烃基，苯基，芳基或者杂环基；R2为C1
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C10烃基，末端带有官能团的C1
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C10烃基，苯基，芳基或者杂环基；R3为C1
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C10烃基，末端带有官能团的C1
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C10烃基，苯基、芳基或者杂环基；R1、R2、R3中，所述的末端带有官能团的C1
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C30烃基或末端带有官能团的C1
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C10烃基中，所述官能团选自碳
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碳三键、羟基、酰基、酰氧基、酰胺基、氨基、硅基；所述芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基，所述杂环基是呋喃基或吡啶基、或者有给电子或吸电子取代基的呋喃或吡啶；所述芳基或杂环基中的吸电子取代基包括卤素、硝基、酯基、羧基、酰基、酰胺基、氰基，所述给电子取代基包括烷基、烯基、苯基、烃氧基、羟基、氨基、硅基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：1)向干燥的反应管中依次投入钯催化剂、手性双膦配体和有机磷酸，将反应管用橡皮塞塞好后，连接真空泵，在氩气氛围下置换氩气，加入官能化三级炔丙醇、水，加入有机添加剂，加入一定体积的有机溶剂；将反应管置于液氮浴中冷冻，插上一氧化碳气球后，在一氧化碳氛围下置换一氧化碳进入反应体系，冻抽完后待反应体系恢复室温融化后，将反应管置于预先设定到
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20～80℃的低温浴或油浴中，搅拌4
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36小时；其中，所述一定体积的有机溶剂是指以式(a)中所示的官能化三级炔丙醇的用量为基准，所述有机溶剂的用量为1.0
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10.0mL/mmol；2)待步骤1)反应完全后，将反应管提出油浴，恢复室温后，向反应管中加入一定体积的乙酸乙酯，所得混合液用硅胶短柱过滤，并用一定量的乙酸乙酯洗涤后，浓缩，快速柱层析得具有轴手性的高光学活性联烯酸类化合物；其中，所述一定体积的乙酸乙酯是指以式(a)中所示的官能化三级炔丙醇的用量为基准，所述乙酸乙酯的用量为1.0
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100.0mL/mmol。4.根据权利要求1
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3之任一项所述的方法，其特征在于，所述的钯催化剂为二(烯丙基氯化钯)，四(三苯基膦)钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，二(肉桂基氯化钯)，二(二亚苄基丙酮)一钯，氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)氯化钯，二(乙腈)氯化钯中的任意一种或多种。5.根据权利要求1
‑
3之任一项所述的方法，其特征在于，所述的手性双膦配体选自以下
结构的(R)
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L1～(R)
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L4及其对映异构体(S)
‑
L1～(S)
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L4中的一种或多种；其中，Ar为苯基、芳基或者杂环基，所述芳基是邻、间、对位有烃基或烃氧基取代的苯基；所述杂环基是噻吩、呋喃或吡啶及其有烃基或烃氧基取代的噻吩、烃基或烃氧基取代的呋喃或烃基或烃氧基取代的吡啶；6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的手性双膦配体选自(R)
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L4及其对映异构体(S)
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L4，所述(R)
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L4的结构如下所示：其中，Ar为3,5
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二烷基
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烷氧基苯基、3,5
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二烷基苯基、4
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烷基苯基或苯基；7.根据权利要求1
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3之任一项所述的方法，其特征在于，所述的有机磷酸选自有机磷酸1，有机磷酸2，有机磷酸3中的任意一种或多种，其结构如下所示；R4为C1～C6的烃基、苯基或芳基，所述芳基是邻、间、对位有C1～C6烃基取代的苯基；R5为氢、C1～C6的烃基、苯基或芳基，所述芳基是邻、间、对位有C1～C6烃基取代的苯基；8.根据权利要求1
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3之任一项所述的方法，其特征在于，所述有机添加剂选自1,1
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【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，郑伟锋，钱辉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：