一种依托咪酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依托咪酯的制备方法，先将S

A preparation method of etomidate

【技术实现步骤摘要】
一种依托咪酯的制备方法


[0001]本专利技术属于医药生产
，具体涉及一种依托咪酯的制备方法。

技术介绍

[0002]依托咪酯于1964年合成，1972年被用于临床后，很快由于它的理想药代动力学特点即对心血管血流动力学稳定、呼吸抑制小、中枢神经Chemicalbook系统脑保护的良好影响变得流行，这些优点使它被用于儿童和成年人的麻醉诱导和维持。自从上世纪80年代以来，有了依托咪酯抑制肾上腺皮。
[0003]Laha，Joydev K.；Cuny，Gregory D.Journal of Organic Chemistry，2011，vol.76，#20p.8477
‑
8482报道了一种依托咪酯的合成方法。
[0004][0005]该路线采用Mitsunobu反应，一步得到依托咪酯。但该反应会产生三苯基氧磷的副产物，以及依托咪酯的异构体。三苯基氧磷和异构体在后处理过程中很难除去，需要过柱纯化，不适合放大生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种依托咪酯的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0007]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种依托咪酯的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤
[0008]S1，将结构式为的S
‑1‑
苯乙胺与乙醛酸乙酯反应，在反应的过程中加入乙酸或对甲苯磺酸，得到结构式为的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯；
[0009]S2，将上述步骤得到的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，在反应的过程中加入碳酸钾，得到依托咪酯。
[0010]所述的一种依托咪酯的制备方法，其步骤S1中的反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环中的一种。
[0011]所述的一种依托咪酯的制备方法，其步骤S2中的反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
[0012]进一步，所述的步骤S1具体为：向反应瓶中加入反应溶剂100～200ml，接着加入10～20g的S
‑1‑
苯乙胺，再加入50％的乙醛酸乙酯的甲苯溶液18～35g，加入乙酸0.5～2g升温到100～110℃，搅拌12h，TLC(薄层色谱法)中控反应完毕，减压浓缩得到17～33g淡黄色的固体(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯，收率95～100％。
[0013]进一步，所述的步骤S2具体为：向反应瓶中加入反应溶剂100ml～300ml，接着加入10～15g的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯，再加入15～22g对甲基苯磺酰甲基异腈，加入16～20g碳酸钾，升温到90℃搅拌4小时，过滤浓缩得到粗品，加入100～150ml不良溶剂正庚烷和20～30ml良性溶剂乙酸乙酯重结晶，升温到50～60℃搅拌1小时，降温至20～30℃搅拌4小时，过滤得到8.5～14g白色固体依托咪酯，收率71～78％。
[0014]本专利技术的技术效果和优点：该依托咪酯的制备方法反应干净，后处理简单，适合大规模生产。
具体实施方式
[0015]下面将结合本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0016]实施例1
[0017]本专利技术公开的依托咪酯的合成路线图如下所示：
[0018][0019]其中酸为常规的有机酸性试剂，如甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，苯磺酸等。碱为常规的有机碱性试剂，如碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，DIPEA等。
[0020]S1，将结构式为的S
‑1‑
苯乙胺与乙醛酸乙酯反应，在反应的过程中加入酸，得到结构式为的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯。
[0021]具体步骤为：
[0022]向反应瓶中加入甲苯(200ml)，接着加入S
‑1‑
苯乙胺(20g)，50％的乙醛酸乙酯的甲苯溶液(35g)，加入乙酸(2g)，升温到100～110℃，搅拌12h。TLC(薄层色谱法)中控反应完毕，减压浓缩得到33g的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯，收率95％，淡黄色的固体。
[0023]S2，将上述步骤得到的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，在反应的过程中加入碳酸钾，得到依托咪酯。
[0024]实施例2
[0025]与上述步骤的不同之处在于，步骤S2具体为：
[0026]向反应瓶中加入乙二醇二甲醚(100ml)，加入乙醇(200ml)，接着加入(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯(15g)，加入对甲基苯磺酰甲基异腈(22g)，加入碳酸钾(20g)，升温到90℃搅拌4小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯(200ml)搅拌1小时，过滤，滤液浓缩得到粗品，向粗品中加入不良溶剂正庚烷(150ml)和良性溶剂乙酸乙酯(30ml)重结晶，升温到50～60℃搅拌1小时，降温至20～30℃搅拌4小时，过滤得到白色固体14g，收率78％。
[0027]实施例3
[0028]与上述步骤的不同之处在于，步骤S1具体为：
[0029]向反应瓶中加入二氧六环(100ml)，接着加入S
‑1‑
苯乙胺(10g)，50％的乙醛酸乙酯的甲苯溶液(18g)，加入对甲苯磺酸(0.5g)升温到100～110℃，搅拌12h，TLC(薄层色谱法)中控反应完毕，减压浓缩得到17g的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯，收率100％，淡黄色的固体。
[0030]实施例4
[0031]与上述步骤的不同之处在于，步骤S2具体为：
[0032]向反应瓶中加入甲苯(100ml)，接着加入(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯(10g)，加入对甲基苯磺酰甲基异腈(15g)，加入碳酸钠(16g)，升温到90℃搅拌4小时，过滤，滤液浓缩得到粗品，向粗品中加入正庚烷(100ml)和乙酸乙酯(20ml)，升温到50～60℃搅拌1小时，降温至20～30℃搅拌4小时，过滤得到白色固体，8.5g，收率71％。
[0033]实施例5
[0034]与上述步骤的不同之处在于，步骤S1中的反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种。
[0035]实施例6
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤S1，将结构式为的S
‑1‑
苯乙胺与乙醛酸乙酯反应，在反应的过程中加入乙酸或对甲苯磺酸，得到结构式为的(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯；S2，将(S,E)
‑2‑
((1
‑
苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，在反应的过程中加入碳酸钾，得到依托咪酯。2.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环中的一种。3.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种。4.根据权利要求1或2或3所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体为：向反应瓶中加入反应溶剂100～200ml，接着加...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴金柱，羊智成，陈杨，李堃，杨涛，
申请(专利权)人：汉瑞药业荆门有限公司，
类型：发明
国别省市：