稳定的AST-3424注射液制剂及制备方法技术

一种稳定的AST

Stable ast-3424 injection preparation and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
稳定的AST
‑
3424注射液制剂及制备方法
[0001]本申请是2020年7月14日提交的申请号为202080001484.5、专利技术名称为“稳定的AST
‑
3424注射液制剂及制备方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物的注射液研发，属于癌症治疗化合物的制剂研发领域。

技术介绍

[0003]我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST
‑
3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)
‑
及(S)
‑1‑
(3
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基胺基羰基)苯氧基
‑4‑
硝苯基)
‑1‑
乙基
‑
N,N
’‑
双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物)，中文名为(S)
‑1‑
(3
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
‑
N,N'
‑
双(亚乙基)氨基磷酸酯，也称为OBI
‑
3424、TH
‑
2870的S构型化合物)，CAS号为2097713
‑
69
‑
2，其结构如下：
[0004][0005]已有行业权威文献(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI
‑
3424,anovelAKR1C3
‑
activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT
‑
ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078
‑
0432.CCR
‑
19
‑
0551；RichardB.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,YuelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB
‑
B16:TheAKR1C3
‑
ActivatedProdrugOBI
‑
3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsofT
‑
CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T
‑
ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortiumStudy[C]，AACR
‑
NCI
‑
EORTCInternationalConference:MolecularTarget
sandCancerTherapeutics；October26
‑
30,2017；Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535
‑
7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药,对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。
[0006]为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。
[0007]在合成制备过程中发现该物质为淡黄色液体，在储运、制剂方面存在着多种困难：由于酰胺、磷酸酯结构使得口服给药剂型的片剂和口服液剂型开发不便，然而研发团队初步试验发现常规的以水作为溶剂的注射液稳定性不够，无法满足后续多中心、多样本的长期临床试验和商业生产销售的要求。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种稳定的AST
‑
3424注射液制剂及制备方法及相关技术，该技术提供的注射液制剂经试验满足长期临床试验和商业生产销售的要求。具体而言，本申请公开了以下技术方案。
[0009]本专利技术公开的存储稳定的浓缩形式的AST
‑
3424注射液制剂，其为药物组合物浓缩型注射剂，该组合物在给药前需要进行稀释，需要医务人员或药剂师或药房或工厂按照要求在使用时进行稀释或者准备。
[0010]本专利技术的浓缩注射液可采用任何医学上可接受的调节等渗试剂(作为溶质)和注射用水(作为溶剂)配制的溶液进行稀释。
[0011]合适的调节等渗试剂包括但不限于无水或含水形式的氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐。优选地，渗透压试剂为葡萄糖或者氯化钠。
[0012]稳定的AST
‑
3424注射液制剂，其为含有0.1
‑
200mg/ml的AST
‑
3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2
‑
C8的一元醇。
[0013]进一步的，该溶液的溶剂为含有C2
‑
C8的一元醇与C2
‑
C8的二元醇或三元醇混合后的液体溶剂。
[0014]显然，为了进一步增强对时间和热的稳定性，可加入无害且不与AST
‑
3424原料药反应的其他物质，一般而言这些物质包括：
[0015]保护气体，通过对注射液抽真空后大大减少注射液中的O2、CO2等具有一定活性的气体的含量，然后充入不与原料药、一元醇、二元醇或三元醇反应的惰性气体，比如N2或其他惰性气体，这些保护气体会溶解在注射液；
[0016]抗氧化剂，通过在注射液中加入适量的抗氧化剂(如维生素E、维生素C或谷胱甘肽)以进一步提高稳定性。
[0017]为了提高患者使用的顺应性，对应的，还可以加入药典或处方集容许剂量的麻醉或镇疼作用的药物。
[0018]本专利技术公开的注射液也可以含有另一种治疗剂，形成复方制剂，发挥协同后增强治疗效果的作用。特别的，这些药物推荐为调节AKR1C3酶或对应基因表达水平的药物。
[0019]在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稳定的AST
‑
3424注射液制剂，其为含有0.1
‑
200mg/ml或1
‑
200mg/ml的AST
‑
3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2
‑
C8的一元醇，该注射液制剂不包括如下注射液制剂：其为含有0.1
‑
200mg/ml或1
‑
200mg/ml的AST
‑
3424原料药的溶液，该溶液的溶剂为乙醇与丙二醇的混合物，其中乙醇与丙二醇的体积比为70％：30％或75％：25％。2.根据权利要求1所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，该溶液的溶剂为含有C2
‑
C8的一元醇与C2
‑
C8的多元醇混合后的液体溶剂，这些多元醇优选二元醇或三元醇、六元醇混合后的液体溶剂。3.根据权利要求1所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，该溶液的溶剂为含有C2
‑
C8的一元醇与医药用适合的水溶性高分子聚合物混合后的的液态或半液态混合物。4.根据权利要求3所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的水溶性高分子聚合物优选为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆Poloxamer、聚山梨酯Polysorbate、葡聚糖。5.根据权利要求2所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的多元醇优选为乙二醇、丙二醇、丙三醇、甘露醇、山梨醇。6.根据权利要求1所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，其中，所述溶液的溶剂选自C2
‑
C4的一元醇与C2、C3的二元醇的混合物。7.根据权利要求1
‑
6所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的一元醇为乙醇。8.根据权利要求1所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，其中，所述溶液的溶剂为乙醇与丙二醇的混合物。9.根据权利要求1所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，其中，所述一元醇在混合溶剂中的体积比不小于50％。10.根据权利要求1所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，其为含有0.1
‑
200mg/ml或1
‑
200mg/ml的AST
‑
3424原料药的溶液，该溶液的溶剂为乙醇与丙二醇的混合物，其中乙醇与丙二醇的体积比为(70％
‑
75％)：(30％
‑
25％)，且体积比不包括70％：30％和/或75％：25％。11.根据权利要求1或10所述的稳定的AST
‑
3424注射液制剂，其为含有10mg/ml的AST
‑
3424原料药的溶液。12.根据权利要求1或1...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：