一种JAK1抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种JAK1抑制剂及其制备方法。该JAK1抑制剂的结构如式I所示。本发明专利技术利用能够针对目标靶点的参考分子进行骨架跃迁的人工智能分子设计方法，基于乌帕替尼的结构和数据，得到了一种新骨架的化合物。实验结果表明，本发明专利技术提供的化合物具有良好的JAK1抑制活性，可以用来制备JAK1抑制剂，以及预防和/或治疗与JAK1表达异常相关疾病的药物，应用前景广阔。阔。阔。

A Jak1 inhibitor and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种JAK1抑制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种JAK1抑制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]JAK(Janus激酶，Janus Kinase)是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶的一个家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四个成员。JAK
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STAT信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。JAK
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STAT信号传导通路在很多疾病的发病机理中起到不可或缺的驱动作用，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎、红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化、干燥综合征、银屑病、斑秃、白癜风、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎和湿疹等。
[0003]JAK1失调与多种疾病相关，例如类风湿关节炎中IL
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6水平的升高(Fonesca,J.E等，AutoirnmunityReviews,8:538
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42,2009)，而IL
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6部分地通过JAK1进行信号传导，通过抑制JAK1直接或间接拮抗IL
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6，可缓解内风湿性关节炎的病症(Smolen,J.S.等Lancet371:987,2008)。另外部分癌症中JAK1的突变，导致了肿瘤细胞的异常生长和存活(MullighanCG,ProcNatlAcadSci U S A.106:9414
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8,2009)。选择性JAK1抑制剂，可望对上述疾病保留疗效的同时，规避抑制其它JAK激酶(JAK2和/或JAK3)所带来的潜在免疫抑制、贫血和血小板减少症等副作用。
[0004]美国艾伯维(AbbVie)研发的用于治疗成人中重度特应性皮炎口服型JAK1选择性抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib，ABT
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494)获得了FDA突破性疗法认定。然而，开发对其它JAK激酶无脱靶活性的选择性JAK1抑制剂仍然具有挑战性。例如乌帕替尼基于ATP大约Km处测得的IC
50
为2.8(WO2015061665)，预期可能具有受到JAK1选择性限制的副作用。因此有必要开发更多的JAK1抑制剂，以治疗与JAK1相关的疾病。
[0005][0006]骨架跃迁作为一种非常重要的药物设计工具，其目的主要在于改变分子的骨架结构，进而改善药物分子的各类性质。传统的计算化学方法用于骨架跃迁，主要是基于药效团模型，分子形状相似的搜索，基于fingerprint的化学相似性的搜索，基于分子docking的structure based筛选和机器学习的算法(比如SVM算法)。传统的方法虽然有不同方式，但是都面临着搜索时间很长，同时受限于现有的化学空间，即只能在现有的化合物库中去搜索，此外假阳性的分子较多，较难保证得到的分子的活性。随着人工智能技术的发展，特别是其在分子生成中的应用，比如2019年Insilico Medicine公司报道的46天利用生成对抗
网络(Generative Adversarial Networks,“GAN”)生成得到候选分子，来证实AI加速药物发现的能力。分子生成和传统的虚拟筛选相比，最大的优势就是生成了全新的分子，直接实现药物分子的从头设计de
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novo design，拓展了现有的分子空间，能够最大限度突破现有专利的保护。而虚拟筛选多是筛选已知化合物库中的分子，后期仍然需要药化研究人员对其进行很多的进一步的结构改造。
[0007]目前还没有基于人工智能进行分子骨架跃迁的报道。如果能够基于人工智能进行分子骨架跃迁，开发出更多能够有效抑制JAK1活性的新骨架化合物，具有重要意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种用于制备JAK1抑制剂的化合物及其制备方法。
[0009]本专利技术提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
[0010][0011]其中，X选自CO、NH、CONH、NHCO或无，Y选自C
1～3
亚烷基或无，R1选自卤代或未取代的C
1～3
烷基、卤代或未取代的C
1～3
烷氧基、卤素、羟基。
[0012]进一步地，所述化合物的结构如式III
‑
1或式III
‑
2所示：
[0013][0014]其中，R1选自卤代或未取代的C
1～2
烷基、卤代或未取代的C
1～2
烷氧基。
[0015]进一步地，所述化合物的结构如下所示：
[0016][0017]进一步地，所述化合物的结构如下所示：
[0018][0019]本专利技术还提供了一种制备上述化合物1、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
[0020][0021]步骤1：化合物a与三光气、2,2,2
‑
三氟乙胺反应，得到化合物b；
[0022]步骤2：化合物b进行脱保护反应，得到化合物c；
[0023]步骤3：化合物c与4
‑
溴
‑
7氢
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶反应，即得化合物1；
[0024]优选的，步骤1中，化合物a与三光气、2,2,2
‑
三氟乙胺的摩尔比为1：(0.3～0.8)：(0.8～1.2)，优选为1：0.4：1；所述反应是在三乙胺的作用下进行的，所述反应的溶剂为二氯甲烷；所述反应的时间为3～8小时，优选为6小时，反应的温度为室温；
[0025]步骤2中，所述脱保护反应采用的脱保护试剂为三氟乙酸；
[0026]步骤3中，所述化合物c与4
‑
溴
‑
7氢
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；所述反应的溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，其中N,N
‑
二甲基甲酰胺与水的体积比优选为1：2，所述反应的时间为20～40分钟，优选为30分钟，反应的温度为80
～120℃，优选为100℃。
[0027]本专利技术还提供了一种制备以下化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，所述方法包括以下步骤：以化合物1为原料，进行超临界流体色谱拆分，即得；
[0028][0029]优选的，所述拆分条件为：柱型号：Daicel CHIRALPAK As
‑
H；流动相：0.2％DEA/EtOH：CO2体积比＝20％：80％；保留时间：3.335min或5.244min。
[0030]其中，0.2％DEA/EtOH表示体积百分数为0.2％的二乙醇胺乙醇溶液。
[0031]本专利技术还提供了一种抑制JAK1活性的药物，所述药物是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：其中，X选自CO、NH、CONH、NHCO或无，Y选自C
1～3
亚烷基或无，R1选自卤代或未取代的C
1～3
烷基、卤代或未取代的C
1～3
烷氧基、卤素、羟基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式III
‑
1或式III
‑
2所示：其中，R1选自卤代或未取代的C
1～2
烷基、卤代或未取代的C
1～2
烷氧基。3.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如下所示：4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如下所示：
5.一种制备权利要求3所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：步骤1：化合物a与三光气、2,2,2
‑
三氟乙胺反应，得到化合物b；步骤2：化合物b进行脱保护反应，得到化合物c；步骤3：化合物c与4
‑
溴
‑
7氢
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶反应，即得化合物1；优选的，步骤1中，化合物a与三光气、2,2,2
‑
三氟乙胺的摩尔比为1：(0.3～0.8)：(0.8～1.2)，优选为1：0.4：1；所述反应是在三乙胺的作用下进行的，所述反应的溶剂为二氯甲烷；所述反应的时间为3～8小时，优选为6小时，反应的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，李加文，徐挺洋，董利明，于洋，邱亚平，荣钰，涂贵平，刘伟，戴维扬，黄俊洲，龚珍，程学敏，窦登峰，
申请(专利权)人：深圳市腾讯计算机系统有限公司，
类型：发明
国别省市：