一种4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4

A 4-trifluoromethyl-4,5-dihydropyrazole derivative and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及由碱促进下3+2环加成反应来制备4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的方法。

技术介绍

[0002]4,5
‑
二氢吡唑在有机合成中是一种重要的骨架，其衍生物广泛地存在于天然产物生物碱和药物分子结构中，且在药物合成及有机功能分子中也具有重要的应用（Bioorg Med Chem Lett 2021, 41, 127988）。同时，该骨架在有机合成中还可以作为多功能的合成模块，可以方便的转化为多种吡唑衍生物。研究表明，含有此类骨架的药物往往具有止痛和抑制水肿效果。因此该类衍生物的高效合成已逐步成为许多有机化学工作者的研究关注热点。众所周知，将含氟基团引入药物分子结构可大大增强药物在人体中的脂溶性，提高药物代谢能力，从而有效提高药效。例如含有三氟甲基的4,5
‑
二氢吡唑衍生物EPFCA3和MPFCA4，这两类化合物就具有显著的镇痛和抗炎作用（Eur. J. Pharmacol. 2009, 616, 91
‑
100.）。
[0003]然而，直接一步合成含有三氟甲基的二氢吡唑的方法目前报道较少，大多仍需要通过对已合成的二氢吡唑衍生物的三氟甲基化来实现含氟氢化吡唑衍生物的制备合成，而大多数氟化试剂都具有较高的毒性，工业化生产此类化合物带来的废弃物也会给生态环境带来了不可忽视的压力。
[0004]因此，发展绿色、经济、无毒、环保且操作简单的方法，从而高效地获得含三氟甲基的氢化吡唑化合物是一项极具挑战性又亟待解决的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、直接的4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的合成方法，该方法无需借助任何催化剂，便可以高选择性和较高产率制备获得目标产物。此外，该反应操作过程简单，无需无水无氧的繁琐操作，同时避免了使用贵重金属催化剂，便于工业化应用生产；此方法还可以轻易的扩大至克级，为此类化合物的大规模合成应用提供了可能。
[0006]本专利技术提供的3+2环加成反应方法，该方法以N
‑
苯基苯甲腈氯代物和α
‑
三氟甲基烯烃衍生物为原料，具体采用以下技术方案：一种4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的制备方法，以N
‑
苯基苯甲腈氯代物和α
‑
三氟甲基烯烃衍生物为原料，在碱存在下，反应得到4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物。
[0007]本专利技术中，所述N
‑
苯基苯甲腈氯代物的结构如式（I）所示：所述α
‑
三氟甲基烯烃衍生物的结构如式（II）所示：所述4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑化合物结构如式（III）所示：本专利技术制备4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的反应式如下：在上述通式（I）、（II）和（III）中：R1为C1~C6取代或未取代烷基、C5‑
C
12
取代或未取代芳基；R2为C1~C6取代或未取代烷基、C5‑
C
14
取代或未取代芳基；R3为氢、卤素、C1~C6取代或未取代烷基、C1~C6取代或未取代烷氧基、C5‑
C
12
取代或未取代芳基、C1~C6取代或未取代酯基；作为优选，R1为C5‑
C
12
取代或未取代芳基；R2为C5‑
C
14
取代或未取代芳基；R3为氢、卤素、C1~C6取代或未取代烷基、C1~C3取代或未取代烷氧基、C1~C3取代或未取代酯基。上述各R1‑
R3中的取代基选自卤素、C1‑
C6烷基、C5‑
C
12
芳基、卤素取代的C1‑
C6烷基。
[0008]本专利技术中，以摩尔量计，N
‑
苯基苯甲腈氯代物∶α
‑
三氟甲基烯烃化合物∶碱= （1～2）∶1∶（1～3），优选的，以摩尔量计，N
‑
苯基苯甲腈氯代物∶α
‑
三氟甲基烯烃化合物∶碱= 1.5∶1.0∶2。
[0009]本专利技术中，所述反应的时间为12～36小时，优选为18小时；所述反应的温度为0～50 ℃，优选为25 ℃。
[0010]在本专利技术的反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等其中的任意一种或几种
的混合物，作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0011]本专利技术中，碱为无机碱，比如碳酸盐，进一步的，比如碳酸钾、碳酸铯等；本专利技术无需催化剂或者其他添加剂，空气中反应，即可高效制备产物4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物。
[0012]同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：该反应克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、直接的4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑化合物的合成方法，从而避免了有毒氟化试剂的使用和多步合成带来的原子经济性较低的问题。此外，该反应无需借助任何催化剂，操作过程简单，无需无水无氧的繁琐操作，在空气氛围下便可以高选择性和较高产率制备获得目标产物。此方法还可以轻易的扩大至克级，为此类化合物的工业化合成应用提供了可能。
附图说明
[0013]图1为实施例1得到的产物的核磁共振氢谱；图2为实施例1得到的产物的核磁共振碳谱；图3为实施例1得到的产物的核磁共振氟谱；图4为实施例14得到的产物的溶液图。
具体实施方式
[0014]本专利技术对于碱促进下的N
‑
苯基苯甲腈氯代物和α
‑
三氟甲基烯烃衍生物间的3+2环加成反应进行了深入的研究，提出了一种通过N
‑
苯基苯甲腈氯代物和α
‑
三氟甲基烯烃衍生物间的3+2环加成过程最终生成相应的4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物；该方法无需使用催化剂，原料简单易得、反应条件温和绿色且可放大至克级规模，为此类化合物的大规模合成应用提供了可能。以下结合具体实施例，对本专利技术进行进一步详细的描述，但本专利技术并不局限于此。
[0015]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，以N
‑
苯基苯甲腈氯代物和α
‑
三氟甲基烯烃衍生物为原料，在碱存在下，反应得到4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物。2.根据权利要求1所述4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述N
‑
苯基苯甲腈氯代物的结构如式（I）所示：所述α
‑
三氟甲基烯烃衍生物的结构如式（II）所示：所述4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑化合物结构如式（III）所示：。3.根据权利要求2所述4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，通式（I）、（II）和（III）中：R1为C1~C6取代或未取代烷基、C5‑
C
12
取代或未取代芳基；R2为C1~C6取代或未取代烷基、C5‑
C
14
取代或未取代芳基；R3为氢、卤素、C1~C6取代或未取代烷基、C5‑
C
12
取代或未取代芳基、C1~C6取代或未取代烷氧基、C1~C6取代或未取代酯基。4.根据权利要求3所述4
‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，R1为C5‑
C
12
取代或未取代芳基；R2为C5‑
C
14
取代或未取代芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊琦，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：