用于治疗特应性皮炎的双特异性犬源化抗体制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗犬科动物的特应性皮炎的组合物，其包含犬源化抗增殖抗体、犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体。本发明专利技术进一步涉及包含双特异性抗体的组合物，所述双特异性抗体包含犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗增殖抗体，或可选地，所述双特异性抗体包含犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体。瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体。瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗特应性皮炎的双特异性犬源化抗体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2020年10月15日提交的美国临时专利申请序列号63/092,294，2020年10月15日提交的美国临时专利申请序列号63/092,296，2020年4月24日提交的美国临时专利申请序列号63/015,209，2020年4月24日提交的美国临时专利申请序列号63/015,220，2019年12月20日提交的美国临时专利申请序列号62/951,778和2019年12月20日提交的美国临时专利申请序列号62/951,793的优先权，上述所有申请的内容通过全文引入并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于治疗犬科动物的特应性皮炎的组合物，其包含犬源化抗增殖抗体、犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体。本专利技术进一步涉及包含双特异性抗体的组合物，所述双特异性抗体包含犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗增殖抗体，或可选地，所述双特异性抗体包含犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体。

技术介绍

[0004]免疫系统包括由常驻和再循环的特化细胞组成的网络，这些细胞协同地作用以保护宿主免受传染性疾病和癌症的侵害。免疫系统执行此功能的能力在很大程度上取决于白细胞分泌的统称为白介素的一组蛋白质的生物活性。在经过充分研究的白介素中，三种重要分子被确定为白介素4(IL
‑
4)、白介素31(IL
‑
31)和白介素22(IL
‑
22)。虽然IL
‑
4、IL
‑
31和IL
‑
22是产生保护免受细胞外病原体(例如，组织或腔内寄生的寄生虫)侵害所必需的免疫反应发展的关键细胞因子，但这些细胞因子也与人和动物的过敏性疾病(包括特应性皮炎)的发病机制有关。
[0005]特应性皮炎(AD)是一种复发性瘙痒和慢性炎性皮肤病，其特征是人体的免疫系统失调和表皮屏障异常。特应性皮炎的病理和免疫学属性已成为广泛研究的主题[Rahman等人Inflammation&Allergy
‑
drug target 10:486
‑
496(2011)和Harskamp等人,Seminar in Cutaneous Medicine and Surgery 32:132
‑
139(2013)中综述]。特应性皮炎也是伴侣动物(尤其是狗)的常见疾病，据估计其患病率约为犬科动物种群的10
‑
15％。狗和猫中特应性皮炎的发病机制[Nuttall等人,Veterinary Records 172(8):201
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207(2013)综述]与人类中特应性皮炎的发病机制显著相似，包括多种免疫细胞的皮肤浸润和包括IL
‑
4、IL
‑
13和IL
‑
31的优势的CD4
+
Th2极化的细胞因子环境。此外，IL
‑
22与导致表皮增生的过度上皮增殖有关，表皮增生是特应性皮炎的特征。
[0006]例如，针对犬IL
‑
31的抗体已被证明对与犬的特应性皮炎相关的瘙痒具有显著效果[US 8,790,651 B2；US 10,093,731B2]。此外，针对人类IL
‑
31受体α(IL31RA)的抗体已经过测试，并发现对人类中的特应性皮炎相关的瘙痒具有显著效果[Ruzicka等人,New England Journal of Medicine,376(9),826
–
835(2017)]。因此，阻断IL
‑
31与其受体IL31RA的结合导致与特应性皮炎相关的瘙痒的缓解。
[0007]已经开发出针对人白介素4受体α的单克隆抗体，并且已经广泛测试了其中这些抗体中的一些对治疗人类特应性皮炎的治疗效果[参见，例如，US2015/0017176A1]。最近，还公开了阻断犬IL
‑
4与犬IL
‑
4R
α
结合的针对犬白介素4受体α(犬IL
‑
4Rα、犬IL
‑
4R
α
、cIL
‑
4Rα或cIL
‑
4Rα)的犬源化抗体[US2018/0346580A1，特此通过引用将其全部并入本文]。由于II型IL
‑
4受体由IL
‑
4受体α链和IL
‑
13受体α1链组成，因此已经获得了针对犬IL
‑
4R
α
的抗体，该抗体可以阻断犬IL
‑
4和犬IL
‑
13与II型犬IL
‑
4受体结合，从而用于帮助阻断与特应性皮炎相关的炎症[US2018/0346580A1]。
[0008]白介素22(IL
‑
22)，也称为IL
‑
10相关T细胞衍生的诱导因子(IL
‑
TIF)，属于IL
‑
10细胞因子家族。IL
‑
22是在人体中抗CD3刺激后由正常T细胞产生的。注射脂多糖后，各种器官中也会诱导小鼠IL
‑
22表达，这表明IL
‑
22可能参与炎性反应。IL
‑
22特异性结合IL
‑
10R2(也称为IL
‑
10Rβ)和白介素22受体(IL
‑
22R)的异二聚体复合物组成的受体复合物，并通过该受体复合物发出信号[参见Lee等人,Pharmacology Research&Perspectives,1
‑
13页(2018:e00434)]。白介素22受体也称为白介素22R，α1；IL
‑
22RA1；IL
‑
22R1；zcytor11；和CRF2
‑
9[Xu等人,Proc.Nat.Acad.Sci.98(17)9511
‑
9516(2001)；Gelebart和Lai,Atlas of Genetics and Cytogenetics 14(12):1106
‑
1110(2010)]。IL
‑
22在伤口愈合过程中诱导上皮细胞增殖，且其缺乏可能会增强肿瘤发展[Huber等人,Nature 491:259 263(2012)]。IL
‑
22在几种肝癌细胞系中已显示激活STAT
‑
1和STAT
‑
3并上调急性期蛋白的产生。白介素22和IL
‑
22R的抗体通过阻断IL
‑
22与IL
‑
22R的相互作用且因此阻断导致上皮增殖的相关信号传导途径来起本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗犬科动物的特应性皮炎的组合物，其包含犬源化抗瘙痒抗体、犬源化抗增殖抗体和犬源化抗炎抗体；其中所述犬源化抗瘙痒抗体是进一步包含所述犬源化抗增殖抗体或所述犬源化抗炎抗体的双特异性抗体的一部分。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述双特异性抗体包含含有重链和轻链的所述犬源化抗瘙痒抗体的单体和含有重链和轻链的所述犬源化抗增殖抗体的单体。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述犬源化抗瘙痒抗体是犬源化白介素31(IL
‑
31)抗体并且所述犬源化抗增殖抗体是犬源化白介素22(IL
‑
22)抗体。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述犬源化IL
‑
31抗体包含含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链和含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链。5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述犬源化IL
‑
31抗体包含含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链。6.根据权利要求3
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述犬源化IL
‑
31抗体的轻链被修饰以包含替代恒定轻链结构域(CL)的来自所述犬源化IL
‑
31抗体的重链的重链恒定区1(CH1)；并且其中所述犬源化IL
‑
31抗体的重链被修饰以包含替代所述CH1的来自所述犬源化IL
‑
31抗体的轻链的所述恒定轻链结构域(CL)。7.根据权利要求3
‑
6中任一项所述的组合物，其中所述犬源化IL
‑
22抗体包含含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的组合物，其中所述犬源化抗炎抗体是犬源化白介素4受体α(IL
‑
4Rα)抗体。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述犬源化IL
‑
4Rα抗体包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链和含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链，或含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链和含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述双特异性抗体包含含有重链和轻链的所述犬源化抗瘙痒抗体的单体和含有重链和轻链的所述犬源化抗炎抗体的单体。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述犬源化抗瘙痒抗体是犬源化白介素31受体α(IL
‑
31RA)抗体并且所述犬源化抗炎抗体是犬源化白介...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：