一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有式I所示的结构的化合物及其在制备治疗肠道疾病的药物中的用途。本发明专利技术还提供了一种防治肠道疾病的药物，是以式I所示结构的化合物为活性成分，结合药学上可接受的辅料制备而成的药物。本发明专利技术提供的化合物和药物能有效防治结肠癌、直肠癌、放射性肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病，有很好的临床应用前景。应用前景。应用前景。应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物。

技术介绍

[0002]肠道癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，发病率仅次于胃和食管癌，主要包括结肠癌和直肠癌。
[0003]结肠癌好发于直肠与乙状结肠交界处，发病率占胃肠道肿瘤的第3位。结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌。大体形态呈息肉状、溃疡型等。结肠癌可沿肠壁环行发展，沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层浸润，除经淋巴管、血流转移和局部侵犯外，还可向腹腔内种植或沿缝线、切口面扩散转移。直肠癌发于从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间，直肠癌位置低，容易被直肠指诊触及。但结直肠癌起病隐匿，早期出现的大便次数增多、大便有粘液和脓血时，易误诊为痢疾、肠炎或痔疮等疾病，因而超过50％的结直肠癌患者往往错过最佳诊治时间，就诊时已到Ⅲ～Ⅳ期，5年存活率不及40％。
[0004]目前对结肠癌、直肠癌的治疗主要还是以手术为主的多学科综合治疗方式。但由于结肠癌易扩散转移，直肠癌位置深入盆腔，解剖关系复杂，手术不易彻底，术后复发率高，中下段直肠癌与肛管括约肌接近，手术时很难保留肛门及其功能是手术的一个难题。因此，手术治疗与放射治疗、药物治疗等方法的结合显得尤为重要。
[0005]然而，放射治疗不可避免地存在副作用。放射性肠炎是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症。可分别累及小肠、结肠和直肠，故又称为放射性直肠、结肠、小肠炎。根据肠道遭受辐射剂量的大小、时间的长短、发病的缓急，一般将放射病分为急性和慢性两种。又根据射线来源放置的体内外位置的不同将其分为外照射放射病和内照射放射病。在早期肠黏膜细胞更新受到抑制，以后小动脉壁肿胀、闭塞，引起肠壁缺血，黏膜糜烂。晚期肠壁引起纤维化，肠腔狭窄或穿孔，腹腔内形成脓肿、瘘道和肠粘连等。
[0006]因此，针对手术结合放射治疗肠道癌所存在的风险与问题，提供一种能够有效防治肠道癌，并且还能够防治放射治疗所引起的放射性肠炎的药物，将会对肠道癌的治疗起到非常积极的作用，具有重要的意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物。
[0008]本专利技术提供了式I所示化合物：
[0009][0010]其中A
+
具有如式Ia所示的结构：
[0011][0012]R1、R2分别独立选自羟基、羧基或其盐、式Ib所示结构、式Ic所示结构或其盐；
[0013][0014]其中所述的盐为碱金属盐、铵盐或与式Ia形成的盐。
[0015]进一步地，上述式I化合物为以下化合物：
[0016][0017][0018]本专利技术还提供了上述的化合物在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的用途。
[0019]进一步地，上述肠道疾病为肠道癌或肠炎；优选地，所述肠道癌为结肠癌或直肠癌；优选的，所述肠炎为放射性肠炎或炎性肠病；更优选的，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
[0020]本专利技术还提供了一种预防和/或治疗肠道疾病的药物组合物，它是以权利上述化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0021]进一步地，上述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
[0022]进一步地，上述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
[0023]进一步地，上述制剂中每单位制剂含活性成分5
‑
2500mg。
[0024]本专利技术还提供了式II所示化合物在制备预防和/或治疗肠道癌的药物中的用途：
[0025][0026]其中，R3、R4分别独立地选自氨基或氢；优选地，R3为氨基，R4为氢；或R3为氢，R4为氨基。
[0027]实验结果表明，本专利技术化合物对结肠癌细胞具有良好的抑制效果，能够有效防治结肠癌、直肠癌和放射性肠炎，有很好的临床应用前景。
[0028]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离
本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0029]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
附图说明
[0030]图1为试验例2中小鼠体重变化图。
[0031]图2为试验例2中小鼠DAI评分变化图。
具体实施方式
[0032]本专利技术具体实施方式中使用的化学试剂购自成都市科龙化工试剂厂。
[0033]下面实施例中若无特殊说明，采用的方法为本领域常规方法。
[0034]实施例1、中间体M
‑
1及M
‑
2的制备
[0035]中间体M
‑
1、M
‑
2结构如下式所示
[0036][0037]M
‑
1反应式如下所示：
[0038][0039]取19.9克的5
‑
氨基水杨酸(0.13mol)，用150毫升1M的盐酸溶解，冰盐浴降温至0摄氏度，另取9.6克的亚硝酸钠(0.14mol)溶于20毫升水中，搅拌下将亚硝酸钠水溶液缓慢滴入反应体系中，撤去冰盐浴，缓慢升至室温，于室温下搅拌3小时。过滤，用少量冰水洗涤滤饼，得中间体SM
‑
1。
[0040]取8.0克氢氧化钠(0.20mol)，溶于80毫升水中，取18.0克水杨酸(0.13mol)溶于氢氧化钠溶液，冰盐浴降温至0摄氏度，搅拌下缓慢加入SM
‑
1的固体，撤去冰盐浴，缓慢升至室温，于室温下搅拌2小时。用1M盐酸调节pH值至6.8，零下20摄氏度冷冻过夜，析出固体，过滤，用少量冰水洗涤滤饼，烘干得中间体M
‑
1粗品。粗品M
‑
1用乙醇/水(体积比1:10)混合体系重结晶，零下20摄氏度冷冻过夜，过滤烘干得中间体M
‑
1，共计35.2克，收率78.2％。
[0041]1HNMR(400MHz，DMSO
‑
d6)δ：17.34(s，2H)，8.19(d，J＝2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.7，2.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)。
[0042]M
‑
2反应式如下所示：
[0043][0044]类似于中间体M
‑
1的合成方法，以4
‑
氨基水杨酸(S
‑
2)为原料，合成得到中间体M
‑
2。
[0045]1HNMR(400MHz，DMSO
‑
d6)δ：17.2(s，1H)，16.20(s，1H)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物：其中A
+
具有如式Ia所示的结构：R1、R2分别独立选自羟基、羧基或其盐、式Ib所示结构、式Ic所示结构或其盐；2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的盐为碱金属盐、铵盐或与式Ia形成的盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为以下化合物：
4.如权利要求1～3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的用途。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述肠道疾病为肠道癌或肠炎；优选地，所述肠道癌为结肠癌或直肠癌；优选的，所述肠炎为放射性肠炎或炎性肠病；更优选的，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。6.一种预防和/或治疗肠道疾病的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：广兵，阳泰，董韧涵，刘进，占伟，覃传军，谢建，黄胜，彭向阳，赖永新，许庆，彭坚，
申请(专利权)人：成都贝诺科成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：