小檗碱水飞蓟宾的共不定形物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种小檗碱水飞蓟宾的共不定形物，其制备和应用。具体公开了一种小檗碱水飞蓟宾的共不定形物，其中，小檗碱与水飞蓟宾以一定摩尔比形成共不定形物，当使用CuK

【技术实现步骤摘要】
小檗碱水飞蓟宾的共不定形物及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种小檗碱及其盐与水飞蓟宾类化合物的共无定形物及其制备方法；以及其在制备预防或治疗肥胖、高脂血脂、脂肪性肝病等代谢相关疾病药物中的用途。

技术介绍

[0002]小檗碱(分子式：C
20
H
18
NO4，分子量：336.37)，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。临床应用主要为防治痢疾的非处方药。小檗碱抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，如对痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，几乎无抗药性和副作用。近年来，随着研究的不断深入，其应用范围有了新的发展。现代药理学研究证实小檗碱在调节血糖和脂质代谢、抗炎、降低血尿酸、抗类风湿性关节炎、以及抑制肿瘤细胞增殖、抗病毒等方面也具有显著作用。多项基础和临床证据证实小檗碱通过多种机制参与葡萄糖代谢。如视黄醇结合蛋白
‑
4(RBP
‑
4)和葡萄糖转运因子
‑
4(GLUT
‑
4)机制；增加肝细胞核因子
ꢀ‑
4a(HNF
‑
4a的表达和葡萄糖激酶活性；逆转胰岛素受体(IRS)
‑
1Ser307的磷酸化；上调IRS的表达等。小檗碱的降脂功能，分子机制涉及上调LDLR
‑
mRNA水平，抑制3
‑
羟基3
‑
甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)基因表达，肝脏载脂蛋白(Apo)EmRNA表达增加，激活AMPK途径、固醇调节元件结合蛋白(SREBP)
‑
C和CCAAT 增强子结合蛋白(C/EBP)
‑
α，氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)
‑
γ、降低枯草溶菌素转化酶(PCSK)9基因的转录水平等。【1，2】另外，在治疗心血管系统疾病方面，小檗碱是一种多靶标的极具前景的候选物。小檗碱的心血管药理作用主要包括抗心律失常、抗心力衰竭、扩张血管和降低血压、调节脂代谢和抗动脉粥样硬化、抗血小板和抗血栓、抗脑缺血以及保护血管内皮、抗血管炎症和抑制肿瘤新生血管形成等作用。作用的靶细胞包括心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板以及血液单核巨噬细胞等。具体的靶标主要是Ca2+通道、K+通道，M受体、腺苷受体，胆碱酯酶和ACE等。【3】小檗碱为黄色针状结晶，味极苦，口服吸收差，口服生物利用度小于5％。提高生物利用度，改善口感是增加其临床适用性的关键。
[0003][0004]水飞蓟宾(分子式：C
25
H
22
O
10
，分子量：482.436)系从菊利植物水飞蓟(Silybummarianum)果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物，具有明显的保护和稳定肝细胞膜的
作用，可以改善肝功能，产生降酶效果，且不易发生酶反跳。水飞蓟宾作为保肝药物被广泛用于治疗肝炎、肝硬化、酒精肝及代谢中毒性肝损伤等疾病。其机制包括水飞蓟宾能稳定肝细胞膜及保持其完整性，并可促进肝细胞超微结构复原，促进正常肝细胞的分裂及生长，提高肝细胞合成RNA及蛋白质的能力，提高网状内皮系统制造巨噬细胞的能力，并加强巨噬细胞的活性，加速病毒的清除。同时，水飞蓟宾可促进脂肪转移及抗氧化作用，防止脂肪过度氧化及浸润，减轻肝脏脂肪变性；并可促进肝脏的代谢功能，增强其解毒作用，降低毒物对肝细胞的损伤。近年的研究表明，水飞蓟宾还具有降血脂、治疗糖尿病的作用，此外水飞蓟宾还具有抑制前列腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肺癌、肝癌等癌症的作用；以及神经保护和免疫调节等作用。但是由于水飞蓟宾几乎不溶于水，口服吸收生物利用度低，极大地限制了临床的应用。
[0005][0006]尽管小檗碱及水飞蓟宾具有许多相似的药理活性，并且研究表明两药连用具有协同效应，但因两药生物利用度低、且释放及吸收特性差异显著限制了其在临床上的使用，因此寻找一种提高小檗碱和水飞蓟宾的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上具有非常重要的意义。共无定形药物是活性药物成分与其他小分子固体物质(药物或辅料)结合形成的具有单一玻璃化转变温度的单相无定形二元体系。它作为一种新的药物固体形态,可能改善药物的溶解度、溶出速率、稳定性及生物利用度等理化性质,已成为药物研发的一种新途径。【4】
[0007]本专利技术将盐酸小檗碱与水飞蓟宾用非化学合成的方法制成小檗碱
‑
水飞蓟宾共无定形复合物，该无定形复合物可显著改善小檗碱及水飞蓟宾的溶出速率，实现两药同步释放，增加两药在预防或者治疗代谢相关疾病上的协同药理效应。

技术实现思路

[0008]本专利技术解决的技术问题是提供一种能稳定存在的小檗碱或其药学上可接受的盐与水飞蓟宾类化合物共无定形物，以及其制备方法和应用。该共无定形物能够改善小檗碱及水飞蓟宾的溶出速率，实现两药同步释放，从而增加两药在预防或者治疗代谢相关疾病上的协同药理效应。
[0009]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0010]本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种小檗碱
‑
水飞蓟宾共无定形物，具有如下特征：小檗碱与水飞蓟宾以一定摩尔比形成共不定形物，当使用CuK
α
辐射实验条件时，其粉末X射线衍射图谱无尖锐的衍射峰。
[0011]进一步的，所述共不定形物用KBr压片测定得到的小檗碱
‑
水飞蓟宾无定形物红外光谱在3200
‑
3600cm
‑1处无小檗碱及水飞蓟宾的特征吸收峰，在1083cm
‑1处的C
‑
O
‑
C特征峰
消失；在3070、2971、1637、1601、1568、1507、1480、1457、 1386、1362、1340、1273、1233、1162、1128、1098、1035、994、972、936、911、 858、832、821、789、762、739、647cm
‑1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为
±
2cm
‑1。
[0012]进一步的，所述共不定形物用差式扫描量热分析法测定，无小檗碱及水飞蓟宾的特征熔解峰。
[0013]所述的共不定形物是小檗碱或其药学上可接受的盐和水飞蓟宾类化合物结合形成。所述药学上可接受的盐选自小檗碱与无机酸或有机酸所形成的盐。所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸，所述的有机酸选自草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、邻苯二甲酸或对甲苯磺酸。
[0014]所述的水飞蓟宾类化合物为水飞蓟宾或其衍生物。所述的的水飞蓟宾衍生物包括水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾二偏琥珀酸酯、水飞蓟宾二乙胺盐酸盐或水飞蓟宾半胱氨酸盐。
[0015]所述的共不定形物中，以小檗碱计的小檗碱或其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小檗碱水飞蓟宾的共不定形物，其特征在于，小檗碱与水飞蓟宾以一定摩尔比形成共不定形物，当使用CuK
α
辐射实验条件时，其粉末X射线衍射图谱无尖锐的衍射峰。2.根据权利要求1的共不定形物，其特征在于，用KBr压片测定得到的小檗碱
‑
水飞蓟宾无定形物红外光谱在3200
‑
3600cm
‑1处无小檗碱及水飞蓟宾的特征吸收峰，在1083cm
‑1处的C
‑
O
‑
C特征峰消失；在3070、2971、1637、1601、1568、1507、1480、1457、1386、1362、1340、1273、1233、1162、1128、1098、1035、994、972、936、911、858、832、821、789、762、739、647cm
‑1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为
±
2cm
‑1。3.根据权利要求1的共不定形物，其特征在于，用差式扫描量热分析法测定，无小檗碱及水飞蓟宾的特征熔解峰。4.根据权利要求1的共不定形物，其特征在于，所述的共不定形物是小檗碱或其药学上可接受的盐和水飞蓟宾类化合物结合形成。5.根据权利要求4的共不定形物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自小檗碱与无机酸或有机酸所形成的盐。6.根据权利要求5的共不定形物，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸，所述的有机酸选自草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、邻苯二甲酸或对甲苯磺酸。7.如权利要求4的共不定形物，其特征在于，水飞蓟宾类化合物为水飞蓟宾或其衍生物。8.根据权利要求7的共不定形物，其特征在于，所述的的水飞蓟宾衍生物包括水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾二偏琥珀酸酯、水飞蓟宾二乙胺盐酸盐或水飞蓟宾半胱氨酸盐。9.根据权利要求1或2任一项的共不定形物，其特征在于，所述的共不定形物中，以小檗碱计的小檗碱或其药学上可接受的盐的剂量与以水飞蓟宾计的水飞蓟宾类化合物的剂量之比为摩尔比6:1
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1:6，优选为4:1
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1:4，更优...

【专利技术属性】
技术研发人员：王璐璐，蒋建东，郑稳生，李瑞，杜鹏，余孝游，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：