一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种吡啶并[1,2

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶并[1,2
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a]嘧啶酮类似物的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地，本专利技术涉及吡啶并[1,2
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a]嘧啶酮类似物的应用。

技术介绍

[0002]目前，恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，人类因癌症引起的死亡率仅次于心脑血管疾病位列第二位。癌变的本质是调控细胞生理功能的分子信号在转导过程中出现异常，导致对细胞的正常生理功能失调而无限增生。细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移等密切相关。传统治疗肿瘤的细胞毒类药物普遍存在着选择性低、毒副作用强及耐药性差等缺点，这促进了抗肿瘤药物向小分子靶向药物研究方向转移。
[0003]近年来随着抗肿瘤药物研发的推进，晚期肿瘤患者的治疗效果已得到很大的改善，但是仍有众多患者对现有的治疗手段没有应答，或者疗效欠佳，或者治疗后出现耐药，严重影响他们的生存质量，威胁其生命。因此目前仍需开发新的抗肿瘤药物，使更多患者受益。
[0004]PI3K
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AKT
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mTOR是细胞周期调控的一个重要通路，对细胞生长、分裂、生存和繁殖等至关重要，其过渡活化参与多种肿瘤的发生、发展、存活和迁移。PI3K(磷脂酰肌醇3
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激酶，phosphatidylinositol 3
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kinase)、AKT和mTOR (mammalian target of rapamycin)是此通路的关键分子，因此成为抗肿瘤治疗的靶标，已有PI3K或mTOR特异性的抑制剂上市，而此两个分子的双重抑制剂理论上可以有更好的抗肿瘤疗效。
[0005]PF
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05212384(PKI
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587)是辉瑞公司开发的PI3K和mTOR双靶点抑制剂，目前处于二期临床实验阶段。依维莫司(依维莫司)是诺华公司开发的口服mTOR单靶点抑制剂，商品名Afinitor，于2009年3月由FDA批准上市。国际上依维莫司被批准用于多种适应症：晚期肾细胞癌(RCC)、结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星型细胞瘤(TSC
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SEGA)及肾血管平滑肌脂肪瘤 (TSC
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AML)、晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)、绝经后雌激素受体阳性/HER
‑ꢀ
2阴性的晚期乳腺癌(BC)等肿瘤。
[0006]
技术实现思路

[0011]本专利技术提供了吡啶并[1,2
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a]嘧啶酮类似物的新应用，该类化合物或其药学上可接受的盐对消化道系统癌症具有良好的抗肿瘤活性，例如对头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌、食道癌、胃癌和鼻咽癌中的一种或多种具有良好的抗肿瘤活性。
[0012]本专利技术提供了化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述化合物Ⅰ的结构如下所示：
[0013][0014]所述药物用于治疗和/或预防消化道系统癌症。
[0015]其中，所述消化道系统癌症可为野生型或PIK3CA突变的消化道系统癌症。
[0016]所述消化道系统癌症可为头颈癌。较佳地，所述头颈癌可为PIK3CA野生型头颈癌或PIK3CA突变的头颈癌。
[0017]较佳地，所述头颈癌可为多形性腺瘤，例如恶性多形性腺瘤，再例如右颌下恶性多形性腺瘤。
[0018]较佳地，所述头颈癌可为上颌窦癌。
[0019]较佳地，所述头颈癌可为腺样囊性癌。
[0020]所述消化道系统癌症可为肝细胞癌。
[0021]所述消化道系统癌症可为结直肠癌。
[0022]所述消化道系统癌症可为食道癌。
[0023]所述消化道系统癌症可为胃癌。
[0024]所述消化道系统癌症可为鼻咽癌。
[0025]本专利技术中，所述药物以口服剂型呈现。
[0026]本专利技术中，所述药物以片剂呈现。
[0027]本专利技术还提供了用于治疗和/或预防消化道系统癌症的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，所述化合物Ⅰ的结构如下所示：
[0028][0029]其中，所述消化道系统癌症如前任一方案所述。
[0030]本专利技术提供了治疗和/或预防消化道系统癌症的方法，其通过向患者施用治疗有效量的所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。所述消化道系统癌症如前任一方案所述。
[0031]所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用或所述治疗和/ 或预防消化道系统癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的剂量可以根据受试者/患者的体重来施用，较佳地，所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的施用剂量为0.1
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2.0mg/次，例如：0.1mg/次、0.2mg/次、0.3mg/ 次、0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.8mg/次、0.9mg/次、1.0 mg/次、1.1mg/次、1.2mg/次、1.3mg/次、1.4mg/次、1.5mg/次、1.6mg/次、 1.7mg/次、1.8mg/次、1.9mg/次或2.0mg/次。
[0032]所述应用或所述治疗和/或预防消化道系统癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的施用频率可为1次/日或2次/日。
[0033]所述应用或所述治疗和/或预防消化道系统癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可经口服施用。
[0034]较佳地，所述应用或所述治疗和/或预防癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐经口服施用，施用剂量为0.1
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2.0mg/次，例如0.1mg/次、 0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.9mg/次或1.1mg/次，施用频率为1次/日。
[0035]所述应用或所述治疗和/或预防消化道系统癌症的方法中，可包括检测患者是否携带PIK3CA基因突变的步骤。
[0036]本专利技术还提供了一种组合药盒，其包括药盒A和药盒B；
[0037]其中所述药盒A包括检测PIK3CA基因突变的试剂；所述药盒B包括化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。
[0038]较佳地，所述药盒A与药盒B的施用时间不分先后或者所述药盒中先施用所述药盒A。
[0039]较佳地，所述药盒A中，所述检测PIK3CA基因突变的试剂用于检测消化道系统癌症(例如头颈癌)患者是否携带PIK3CA基因突变。
[0040]较佳地，所述药盒B中，所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的含量为治疗有效量。
[0041]较佳地，所述药盒B还包括药学上可接受的辅料。
[0042]较佳地，所述药盒B中，所述化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的剂量和施用频率如前任一方案所述。
[0043]较佳地，所述组合药盒用于治疗和/或预防消化道系统癌症，所述消化道系统癌症如前任一方案所述。
[0044]除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述化合物Ⅰ的结构式如下所示：其中，所述药物用于治疗和/或预防消化道系统癌症。2.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述消化道系统癌症为野生型或PIK3CA突变的消化道系统癌症。3.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述消化道系统癌症为头颈癌。4.如权利要求3所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述头颈癌为PIK3CA野生型头颈癌或PIK3CA突变的头颈癌。5.如权利要求3所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述头颈癌为多形性腺瘤，例如恶性多形性腺瘤，再例如右颌下恶性多形性腺瘤。6.如权利要求3所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述头颈癌为上颌窦癌或腺样囊性癌。7.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述消化道系统癌症为肝细胞癌。8.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述消化道系统癌症为结直肠癌。9.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述消化道系统癌症为食道癌。10.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述消化道系统癌症为胃癌。11.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述消化道系统癌症为鼻咽癌。12.如权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：李永国，隗维，叶未，
申请(专利权)人：上海嘉坦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：