枸橼酸爱地那非在制备预防和或治疗肺动脉高压的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了枸橼酸爱地那非在制备用于预防和或治疗肺动脉高压的药物中的用途。本发明专利技术的优势在于：枸橼酸爱地那非通过抑制右心室重构，降低心脏肥厚，降低心脏指数，抑制肺脏水肿，抑制不同直径的肺动脉血管壁增厚，降低肺脏指数，实现对肺动脉高压患者的心肺保护；其对肺动脉高压还具有治疗作用，可提高肺动脉高压模型动物的生存率，并增加模型动物的体重，其治疗作用是通过抑制PDE5的活性达到调整PDE5/cGMP/PKG通路中cGMP的水平实现的。可见，枸橼酸爱地在预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症中具有良好的应用和开发前景。发症中具有良好的应用和开发前景。

【技术实现步骤摘要】
枸橼酸爱地那非在制备预防和或治疗肺动脉高压的药物中的用途


[0001]本专利技术属于枸橼酸爱地那非的新药理作用
，具体地说，涉及枸橼酸爱地那非在制备用于预防和或治疗肺动脉高压的药物中的用途。

技术介绍

[0002]肺动脉高压(PAH)是一组特发的由某些疾病引起的肺血流动力学异常的疾病，主要表现为肺血管阻力增加、肺血管重构、原位血栓形成，最终可导致右心室肥厚，并进行性发展为右心衰竭直至死亡，是极严重的慢性肺循环疾病，也是肺源性心脏病的关键环节。
[0003]肺动脉高压防治是目前亟待研究和解决的重大难题，至今仍缺乏理想药物，而且在临床实践还长期存在靶向药物耐药问题，必须适时更换药物或联合治疗，从而给肺动脉高压治疗和预后康复带来严峻挑战。肺动脉高压以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖为病理特征，表现为肺循环压力和阻力增加，可出现右心负荷增大，右心功能不全，肺血流减少，从而引起一系列临床表现；病程中肺动脉高压常呈进行性发展。特别是增强肺动脉血管张力导致的右心衰，是严重威胁人类生命健康的疾病。针对肺动脉高压发病过程中的主要病理基础——肺血管重构，通过研究多通路的交互作用和协同效应，能够全面系统地阐释肺动脉高压发生的新机制，并为肺动脉高压防治提供新思路和新方向。
[0004]当肺动脉高压发生时，病人表现出呼吸困难、心悸、胸痛、咳血、晕厥等症状，晚期会出现缺氧、右心肥大甚至右心衰竭症状，严重时会发生死亡。目前临床上治疗肺动脉高压的一线药物是波生坦，但其治疗效果不尽人意。开发新的能够有效治疗肺动脉高压的药物是一项十分重要和迫切的工作。
[0005]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题提供枸橼酸爱地那非在制备用于预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的新用途，采用雄性PD大鼠建立动物肺动脉高压模型，分别针对预防和治疗两个方向实施给药方案，在给药过程中，记录动物的体重和死亡情况。在实验终点对动物心电图、右心室收缩压、肺动脉压力进行检测；对血清中疾病标志物进行检测；对脏器指数和肺脏组织中cGMP含量等进行测定，对肺脏血管的病理变化进行观察，判断枸橼酸爱地那非对肺动脉高压的预防和/或治疗作用。
[0007]所述枸橼酸爱地那非是由爱地那非与枸橼酸在无水乙醇中加热回流反应生成的。枸橼酸爱地那非的化学名称为：1
‑
〔3
‑
(6,7
‑
二氢
‑1‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
乙氧基苯磺酰基〕
‑
顺式
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪枸橼酸盐，分子量为680.74，分子式为C
23
H
32
N6O4S
·
C6H8O7，具有如下结构：
[0008][0009]本专利技术通过一下技术方案实现专利技术目的：
[0010]本专利技术提供了枸橼酸爱地那非在制备用于预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的用途。
[0011]具体的，其预防效果体现于：
[0012]枸橼酸爱地那非通过抑制右心室重构，降低右心室肥厚，降低心脏指数，实现在预防肺动脉高压中对心脏的保护。
[0013]进一步的，枸橼酸爱地那非通过抑制肺脏水肿，降低肺脏指数，实现预防肺动脉高压。
[0014]进一步的，枸橼酸爱地那非通过抑制不同直径的肺动脉血管壁增厚，实现预防肺动脉高压。
[0015]更进一步的，枸橼酸爱地那非通过降低肺组织和血清中的NT
‑
proBNP含量，抑制右心室重构导致的心脏损伤。
[0016]其治疗效果体现于：
[0017]枸橼酸爱地那非对肺动脉高压的治疗作用包括提高肺动脉高压模型动物的生存率，以及增加其体重。
[0018]进一步的，枸橼酸爱地那非通过抑制PDE5的活性达到调节PDE5/cGMP/PKG通路中cGMP的水平，实现对肺动脉高压的治疗。
[0019]上述方案中，PDE5/cGMP/PKG通路是PDE5调控由一氧化氮(NO)激活水溶性鸟苷酸环化酶(sGC)催化三磷酸鸟苷(GTP)转化第二信使环一磷酸鸟苷(cGMP)，及相应的cGMP蛋白激酶(PKG)和环核苷酸门控制的生理过程的通道。这些通道直接调控平滑肌的蠕动、神经传递(neurotransmission)、血管张力(regulation of blood
‑
vesseltone)和免疫响应(immune response)等作用。PDE5抑制剂的主要功能是通过抑制PDE5对cGMP的水解，使细胞内cGMP的蓄积。
[0020]本专利技术的进一步方案为：枸橼酸爱地那非用于防治肺动脉高压的成人单次应用剂量为1～100mg/kg，优选为2.5～10mg/kg。
[0021]上述方案中成人单次剂量的确定，是根据药理学实验中人与动物按体表面积计算法得出的。具体的，临床等效剂量从动物换算到成人的给药量公式为：大鼠剂量/人的剂量＝大鼠比表面积/人比表面积，经过调整可得：人的剂量＝大鼠剂量/(大鼠比表面积/人比
表面积)，一般来说一名体重60kg成人的平均体表面积是1.55m2，一只200g大鼠的体表面积约305cm2，人的比表面积＝1.55/60＝0.026，大鼠比表面积＝305/200/10＝0.152。本专利技术的实施例中，大鼠剂量的优选范围为15～60mg/kg，经上述公式换算可计算得知成人单次应用剂量的优选范围为为2.5～10mg/kg。
[0022]本专利技术的进一步方案为：所述用于预防和/或肺动脉高压的药物包括枸橼酸爱地那非化合物与药学可接受的载体或辅料，其剂型选自：溶液、混悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂及微粒体给药系统的形式。
[0023]本专利技术的进一步方案为：所述用于预防和/或肺动脉高压的药物为口服剂型。
[0024]采用上述技术方案后，本专利技术与现有技术相比具有以下有益效果：
[0025]枸橼酸爱地那非通过抑制右心室重构，降低心脏肥厚，降低心脏指数，抑制肺脏水肿，抑制不同直径的肺动脉血管壁增厚，降低肺脏指数实现预防肺动脉高压中对心肺的保护；其对肺动脉高压还具有治疗作用，可提高肺动脉高压造模动物的生存率，并增加造模动物的体重，其治疗作用是通过抑制PDE5的活性达到调整PDE5/cGMP/PKG通路中cGMP的水平实现的
[0026]下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
[0027]附图作为本专利技术的一部分，用来提供对本专利技术的进一步的理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，但不构成对本专利技术的不当限定。显然，下面描述中的附图仅仅是一些实施例，对于本领域普通技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.枸橼酸爱地那非在制备用于预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，枸橼酸爱地那非通过抑制右心室重构，降低右心室肥厚，降低心脏指数，实现在预防肺动脉高压中对心脏的保护。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，枸橼酸爱地那非通过抑制肺脏水肿，降低肺脏指数，实现预防肺动脉高压。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，枸橼酸爱地那非通过抑制不同直径的肺动脉血管壁增厚，实现预防肺动脉高压。5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，枸橼酸爱地那非通过降低肺组织和血清中的NT
‑
proBNP含量，抑制右心室重构导致的心脏损伤。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，枸橼酸爱地那非对肺动脉高压的治疗作用包括提高肺动脉高压...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，杜冠华，袁天翊，赵晓悦，马国栋，燕柳艳，宋俊科，
申请(专利权)人：悦康药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：