治疗骨髓纤维化和相关病症的方法技术

本申请的多个方面提供了铁调素拮抗剂和使用其治疗骨髓纤维化和/或与骨髓纤维化相关的病症的方法。在某些实施方案中，提供了治疗骨髓纤维化的方法，骨髓纤维化通常表征为与慢性炎症和进展性骨髓纤维化相关的骨髓增生性疾病。贫血是骨髓纤维化的主要临床问题之一，并与不良结局相关。这样的贫血通常由骨髓衰竭、脾肿大和/或功能性铁缺乏引起或与之相关，这可能导致炎症。这可能导致炎症。这可能导致炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗骨髓纤维化和相关病症的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求以下的权益：于2019年9月27日提交的美国临时申请序列号62/907,227，题为“HEPCIDIN ANTAGONISTS FOR TREATING MYELOFIBROSIS AND RELATED CONDITIONS”；于2020年8月10日提交的63/063,761，题为“METHODS FOR TREATING MYELOFIBROSIS AND RELATED CONDITIONS”；以及于2020年8月28日提交的63/072,057，题为“METHODS FOR TREATING MYELOFIBROSIS AND RELATED CONDITIONS”，其各自的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]铁是氧转运储存分子(例如血红蛋白和肌红蛋白)的关键组分之一。铁缺乏导致贫血，而铁过载导致组织损伤和纤维化。铁调素是全身铁稳态的一种关键肽激素调节剂。它通过与细胞铁输出蛋白膜铁转运蛋白(ferroportin)(存在于肝细胞、十二指肠中的肠上皮细胞、巨噬细胞和脂肪细胞上的跨膜蛋白)结合而发挥其调节功能。铁调素的结合促进膜铁转运蛋白降解，阻止铁从细胞中输出以及铁释放到血浆中。
[0004]专利技术概述
[0005]本公开内容的多个方面提供了用于治疗高铁调素病症的方法，高铁调素病症例如骨髓纤维化、骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、慢性肾病、慢性病性贫血或导致功能性铁缺乏的铁限制性贫血。肝细胞中铁调素的表达主要涉及两种信号传导途径。铁调素表达受骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信号传导途径(例如，BMP6诱导的信号传导途径)调节。通过BMP信号传导途径的铁调素表达由膜结合的共受体血幼素促进。铁调素表达也受炎性途径(例如，IL
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6介导的JAK
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STAT途径)调节。涉及异常纤维化应答和/或炎性应答的病症可能导致高铁调素水平。
[0006]在某些实施方案中，提供了用于治疗骨髓纤维化的方法，骨髓纤维化通常表征为与慢性炎症和进展性骨髓纤维化相关的骨髓增生性疾病。贫血是骨髓纤维化的主要临床问题之一，并与不良结局相关。这样的贫血通常由骨髓衰竭、脾肿大和/或功能性铁缺乏引起或与之相关，这可能导致炎症。此外，在骨髓纤维化中，诱导铁调素合成的促炎细胞因子(例如IL
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6和抑瘤素
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M)通常会增加，并与铁隔离(iron sequestration)、巨噬细胞铁负荷以及骨髓增生和巨噬细胞活化相关(参见，例如图1)。由此产生的铁调素水平提高与贫血和不良结局相关。因此，本公开内容的多个方面涉及通过抑制BMP信号传导途径(例如，血幼素诱导的BMP信号传导途径)和/或炎性应答(例如，IL
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6介导的JAK
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STAT途径)来治疗具有高铁调素水平(例如，患有骨髓纤维化)的对象。在一些实施方案中，用HJV诱导的BMP
‑
6信号传导途径拮抗剂治疗对象。在一些实施方案中，用JAK
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STAT抑制剂(例如，JAK2抑制剂)治疗对象。在一些实施方案中，用HJV诱导的BMP信号传导途径拮抗剂和JAK抑制剂的组合治疗对象。使用HJV诱导的BMP信号传导途径拮抗剂和JAK抑制剂的组合治疗可显著改善骨髓衰竭、脾肿大，并降低由高铁调素水平引起的贫血风险。
[0007]在一些方面中，本公开内容提供了在患有骨髓纤维化的对象中治疗贫血的方法，
所述方法包括：向对象施用有效量的铁调素拮抗剂。在一些实施方案中，对象患有铁利用受损/功能性铁缺乏。
[0008]在一些实施方案中，铁调素拮抗剂是血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂。在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是BMP拮抗剂。在一些实施方案中，BMP拮抗剂是BMP2、BMP4、BMP5或BMP6拮抗剂。在一些实施方案中，BMP拮抗剂是BMP6拮抗剂。
[0009]在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂选择性地抑制其靶分子。在一些实施方案中，靶分子是BMP受体。在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂相较于参考分子而选择性地抑制其靶分子。在一些实施方案中，参考分子是JAK2。在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂相较于参考分子而选择性地抑制其靶分子，使得其对参考分子的半数最大抑制浓度(IC
50
)比对所述靶分子的IC
50
高至少10倍(例如，高101至106倍)，如在激酶效力测定中测量的。
[0010]在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是sHJV或可溶性血幼素Fc融合蛋白。在一些实施方案中，可溶性HJV
‑
Fc融合蛋白是FMX8。
[0011]在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是BMP6中和抗体。在一些实施方案中，BMP6中和抗体是LY311359、CSJ137或KY1070。
[0012]在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导是选自以下的经修饰肝素：SST0001、RO
‑
82、RO
‑
68、NAc
‑
91和NacRO
‑
00。
[0013]在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是重组SMAD6或SMAD7。
[0014]在一些实施方案中，铁调素拮抗剂是铁调素中和剂。
[0015]在一些实施方案中，铁调素中和剂是NOX
‑
94，其是结合并中和铁调素的聚乙二醇化L
‑
立体异构体RNA适配体。在一些实施方案中，铁调素中和剂是PRS
‑
080，其是抗铁调素的抗运载蛋白。在一些实施方案中，铁调素中和剂是LY2787106，其是靶向铁调素的单克隆抗体。
[0016]在一些实施方案中，血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是ALK2拮抗剂。在一些实施方案中，ALK2拮抗剂是INCB000928、KER
‑
047或BLU
‑
782。
[0017]在一些实施方案中，铁调素拮抗剂是血幼素拮抗剂。在一些实施方案中，血幼素拮抗剂是抗血幼素抗体。在一些实施方案中，抗血幼素抗体相对于RGMa和RGMb优先结合RGMc。在一些实施方案中，抗血幼素抗体以小于100nM的平衡解离常数(K
D
)结合RGMc。在一些实施方案中，抗HJV抗体是HJV
‑
35202。在一些实施方案中，抗HJV抗体是表1中的抗HJV抗体。
[0018]在一些实施方案中，抗血幼素抗体包含：(a)重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在患有骨髓纤维化的对象中治疗贫血的方法，所述方法包括：向所述对象施用有效量的铁调素拮抗剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述对象患有铁利用受损/功能性铁缺乏。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述铁调素拮抗剂是血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂。4.权利要求3所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是BMP拮抗剂。5.权利要求4所述的方法，其中所述BMP拮抗剂是BMP2、BMP4、BMP5或BMP6拮抗剂。6.权利要求5所述的方法，其中所述BMP拮抗剂是BMP6拮抗剂。7.权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂选择性地抑制其靶分子。8.权利要求7所述的方法，其中所述靶分子是BMP受体。9.权利要求7或8所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂相较于参考分子而选择性地抑制其靶分子。10.权利要求9所述的方法，其中所述参考分子是JAK2。11.权利要求10所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂相较于所述参考分子而选择性地抑制其靶分子，使得其对所述参考分子的半数最大抑制浓度(IC
50
)比对所述靶分子的IC
50
高至少10倍(例如，高101至106倍)，如在激酶效力测定中测量的。12.权利要求3至10中任一项所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是sHJV或可溶性血幼素Fc融合蛋白。13.权利要求12所述的方法，其中所述可溶性HJV
‑
Fc融合蛋白是FMX8。14.权利要求4至11中任一项所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是BMP6中和抗体。15.权利要求14所述的方法，其中所述BMP6中和抗体是LY311359、CSJ137或KY1070。16.权利要求3或4所述的方法，其中血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是选自以下的经修饰肝素：SST0001、RO
‑
82、RO
‑
68、NAc
‑
91和NacRO
‑
00。17.权利要求3或4所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是重组SMAD6或SMAD7。18.权利要求1或2所述的方法，其中所述铁调素拮抗剂是铁调素中和剂。19.权利要求18所述的方法，其中所述铁调素中和剂是NOX
‑
94，其是结合并中和铁调素的聚乙二醇化L
‑
立体异构体RNA适配体。20.权利要求18所述的方法，其中所述铁调素中和剂是PRS
‑
080，其是抗铁调素的抗运载蛋白。21.权利要求18所述的方法，其中所述铁调素中和剂是LY2787106，其是靶向铁调素的单克隆抗体。22.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述血幼素诱导的BMP信号传导拮抗剂是ALK2拮抗剂。23.权利要求22所述的方法，其中所述ALK2拮抗剂是INCB000928、KER
‑
047或BLU
‑
782。24.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述铁调素拮抗剂是血幼素拮抗剂。25.权利要求24所述的方法，其中所述血幼素拮抗剂是抗血幼素抗体。
26.权利要求25所述的方法，其中所述抗血幼素抗体相对于RGMa和RGMb优先结合RGMc。27.权利要求26所述的方法，其中所述抗血幼素抗体以小于100nM的平衡解离常数(K
D
)结合RGMc。28.权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述抗HJV抗体是HJV
‑
35202。29.权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述抗HJV抗体是表1中的抗HJV抗体。30.权利要求29所述的方法，其中所述抗血幼素抗体包含：(a)重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR3。31.权利要求29所述的方法，其中所述抗血幼素抗体包含：(a)重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR3。32.权利要求29所述的方法，其中所述抗血幼素抗体包含：(a)重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR2、和含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR3。33.权利要求29所述的方法，其中所述抗血幼素抗体包含：(a)重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR3。34.权利要求29所述的方法，其中所述抗血幼素抗体包含：(a)重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2、和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR3；和(b)轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3。35.权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述对象在JAK2、LNK、PPM1D、MPL、ASXL1、TET2、NFE2、SH2B3、SF3B1或CALR中具有骨髓纤维化起始突变。36.权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述对象在参与表观遗传调节或剪接的基因中具有突变，所述参与表观遗传调节或剪接的基因即ASXL1、DNMT3A、TET2、SRSF2、U2AF1、EZH2或SF3B1。37.权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述对象具有与进展为MBN
‑
BP的风险相关的IDH1/2突变。38.权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述对象含有具有外显子12或外显子14中的起始突变的人JAK2基因。
39.权利要求38所述的方法，其中所述JAK2基因中的起始突变位于外显子14中并导致V617F替换。40.权利要求1至39中...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：迪斯克医药公司，
类型：发明
国别省市：