一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备制造技术

本发明专利技术涉及药物制备领域，具体公开了一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备，该制备工艺，包括以下步骤：S1：以苯并环丁酮和N

A preparation process and equipment of benzoazone skeleton, an intermediate of ivabradine

【技术实现步骤摘要】
一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备


[0001]本专利技术涉及药物制备领域，更具体地说，它涉及一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备。

技术介绍

[0002]伊伐布雷定(Ivabradine)由施维雅公司研发。2005年10月欧洲药品监管局批准伊伐布雷定上市，临床用于治疗伴有窦性心动过速，但对受体阻滞剂不能耐受或存在禁忌的稳定型心绞痛患者。
[0003]伊伐布雷定(Ivabradine)，分子式为C
27
H
36
N2O5，化学名为7,8
‑
二甲氧基
‑3‑
(3
‑
[[(1S)(4,5
‑
二甲氧基苯并环丁烷
‑1‑
基)甲基]‑
甲氨基]丙基)
‑
1,3,4,5
‑
四氢化
‑
2氢
‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮，结构如图3所示。
[0004]伊伐布雷定的合成主要包括两个关键中间体：苯并氮杂卓
‑2‑
酮和手性的苯并环丁胺。其中，苯并氮杂卓骨架是一种重要的含氮杂环骨架，广泛存在于天然产物中，是重要的医药化工中间体。
[0005]伊伐布雷定中的关键中间体苯并氮杂卓酮骨架目前广泛采用的工业化路线有两条，如图4所示，其中，合成工艺一是以苯乙胺为起始原料，经五步合成，获得最终产物。如图5所示，另一条合成工艺则从苯乙酸出发，利用相应的酰氯与氨基乙缩醛反应，然后经历环化及还原，获得最终所需的中间体。
[0006]这两条现在的工业化路线分别存在以下问题：
[0007]1.路线一中需要使用大量的有毒试剂醋酸铅，每1千克原料需消耗1.52千克醋酸铅，环境污染严重，难以承受；
[0008]2.路线二中需要使用制备困难、价格昂贵的氨基乙缩醛；同时在后续反应中需要利用高压加氢，有一定危险性；
[0009]3.两条路线的合成步骤都较长，生产周期较长，生产一批次大约需要两周左右，降低了产能；
[0010]4.生产路线是线性有机合成步骤，能够合成的产品较单一，只能制备所需结构，其它类似结构的苯并氮杂卓酮类重要化工产品无法采用该路线制备。
[0011]在传统制备工艺中，构筑关键的七元含氮杂环分子往往需要冗长的多步合成，生产效率极低，同时反应条件苛刻，环境不友好，导致售价也较高，故提出一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架的制备工艺，用于克服传统制备工艺中较多的弊端。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备，解决相关技术中反应条件苛刻、对环境不友好的技术问题。
[0013]根据本专利技术的一个方面，提供了一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺，包括以下步骤：
[0014]S1：以苯并环丁酮和N
‑
杂环丙烷作为起始原料，在钯/路易斯酸协同催化下，苯并环丁酮与N
‑
杂环丙烷之间发生交叉二聚扩环反应，生成Ts(对甲苯磺酰基)保护的苯并氮杂卓酮类化合物，备用；
[0015]S2：将S1中Ts保护的苯并氮杂卓酮化合物溶解在THF(四氢呋喃)溶液中，将反应液冷却至0℃，备用；
[0016]S3：S2中反应液在搅拌状态下，向内滴入二碘化钐的THF(四氢呋喃)溶液，直至滴定完成后，反应温度为0℃的状态下持续搅拌1h，然后利用保险粉(连二亚硫酸钠)对滴定后反应液处理，再利用乙酸乙酯萃取得萃取液，备用；
[0017]S4：将S3中萃取得到的萃取液蒸馏、重结晶，得到目标苯并氮杂卓酮化合物，即伊伐布雷定中间体——苯并氮杂卓酮骨架。
[0018]一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备设备，包括聚合反应釜、反应釜冷水组、液泵、自动电位滴定仪、化工搅拌器、离心萃取器和蒸馏釜，反应釜冷水组通过管道安装于聚合反应釜的外侧上，且反应釜冷水组用于对聚合反应釜降温，液泵包括至少两组，且其中一组液泵连接至聚合反应釜的输出端，液泵用于抽取聚合反应釜内反应产物，且液泵抽取至化工搅拌器中，自动电位滴定仪连接至化工搅拌器，自动电位滴定仪用于滴定二碘化钐的四氢呋喃溶液，另一组液泵将滴定后反应液抽入至离心萃取器中，离心萃取器与蒸馏釜连接，萃取液进入蒸馏釜蒸馏得目标产物。
[0019]进一步地：反应釜冷水组设于聚合反应釜的底端，且反应釜冷水组包括两组水冷管组，两组水冷管组安装于聚合反应釜的外壁流通方向相反。
[0020]进一步地：液泵和化工搅拌器的连接端之间设有消泡器，且消泡器用于对。
[0021]进一步地：化工搅拌器包括两个化工搅拌罐，两个化工搅拌罐的底端通过管道相连接，且管道的中部通过三通连接至离心萃取器的输入端。
[0022]进一步地：三通与管道的连接处两端均安装有液泵，液泵用于两侧的化工搅拌罐之间与化工搅拌罐和离心萃取器之间的反应液抽取作业。
[0023]进一步地：蒸馏釜安装在化工搅拌器的顶部，且蒸馏釜的端部通过管道与离心萃取器的输出端相连接。
[0024]进一步地：自动电位滴定仪安装于蒸馏釜的侧壁上，且自动电位滴定仪的端部通过管道连接至化工搅拌器，自动电位滴定仪的端部设有连接管。
[0025]进一步地：蒸馏釜的端部连接有热反应釜，热反应釜设有热反应釜换热管道，热反应釜换热管道与反应釜冷水组之间相连接。
[0026]进一步地：离心萃取器采用的是卧式离心萃取器，且卧式离心萃取器的侧壁设有惰性气体管道。
[0027]本专利技术的有益效果在于：
[0028]与目前传统的合成伊伐布雷定原料药关键中间体苯并氮杂卓酮骨架的方法相比较，本制备工艺的技术优势主要体现在三个方面：
[0029]1)步骤精减，原子经济性高，成本明显降低；传统合成方法大都需要五至七步合成，本制备工艺中则仅需一步合成，并且收率远高于传统合成方法总收率；
[0030]2)传统方法主要基于化学计量的有机合成反应，反应过程中使用大量有毒有害试剂，环境污染严重，产物纯化困难，本制备工艺中反应则是催化反应，只需少量催化剂即可
顺利发生，反应过程中不使用毒性试剂，三废污染小；
[0031]3)本制备工艺中所使用的原料还可用于直接制备伊伐布雷定原料药另一个关键中间体苯并环丁胺高效合成，起到“一石二鸟”的作用，进一步降低伊伐布雷定生产成本。
附图说明
[0032]图1是本专利技术提出的一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备；
[0033]图2是本专利技术提出的一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备；
[0034]图3是本专利技术提出的一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备；
[0035]图4是本专利技术提出的一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备；
[0036]图5是本专利技术提出的一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1：以苯并环丁酮和N
‑
杂环丙烷作为起始原料，在钯/路易斯酸协同催化下，苯并环丁酮与N
‑
杂环丙烷之间发生交叉二聚扩环反应，生成Ts(对甲苯磺酰基)保护的苯并氮杂卓酮类化合物，备用；S2：将S1中Ts保护的苯并氮杂卓酮化合物溶解在THF(四氢呋喃)溶液中，将反应液冷却至0℃，备用；S3：S2中反应液在搅拌状态下，向内滴入二碘化钐的THF(四氢呋喃)溶液，直至滴定完成后，反应温度为0℃的状态下持续搅拌1h，然后利用保险粉(连二亚硫酸钠)对滴定后反应液处理，再利用乙酸乙酯萃取得萃取液，备用；S4：将S3中萃取得到的萃取液蒸馏、重结晶，得到目标苯并氮杂卓酮化合物，即伊伐布雷定中间体——苯并氮杂卓酮骨架。2.如根据权利要求1所述的一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺所使用的设备，其特征在于，该伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备设备，包括聚合反应釜(100)、反应釜冷水组(200)、液泵(300)、自动电位滴定仪(500)、化工搅拌器(700)、离心萃取器(800)和蒸馏釜(600)，所述反应釜冷水组(200)通过管道安装于聚合反应釜(100)的外侧上，且反应釜冷水组(200)用于对聚合反应釜(100)降温，所述液泵(300)包括至少两组，且其中一组液泵(300)连接至聚合反应釜(100)的输出端，液泵(300)用于抽取聚合反应釜(100)内反应产物，且液泵(300)抽取至化工搅拌器(700)中，自动电位滴定仪(500)连接至化工搅拌器(700)，自动电位滴定仪(500)用于滴定二碘化钐的四氢呋喃溶液，另一组液泵(300)将滴定后反应液抽入至离心萃取器(800)中，离心萃取器(800)与蒸馏釜(600)连接，萃取液进入蒸馏釜(600)蒸馏得目标产物。3.根据权利要求2所述的一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备设备，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵东兵，王中辉，
申请(专利权)人：新沂市法斯特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：