一种伊伐布雷定基因毒性杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊伐布雷定基因毒性杂质的制备方法。本发明专利技术提供的伊伐布雷定基因毒性杂质化合物的制备方法为：3,4

【技术实现步骤摘要】
一种伊伐布雷定基因毒性杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种伊伐布雷定基因毒性杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]伊伐布雷定(ivabradine),化学名3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮，首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用；2005年10月25日获欧洲医药评审局(EMA)批准上市，商品名为Procoralan，用于治疗伴有正常窦性心律，对β受体阻滞剂禁忌或者不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，结构如下：
[0003][0004]基因毒性杂质(Genotoxic impurity)是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内右边，具有致癌可能或者倾向。基因毒性杂质的特点是在很低浓度是即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变，并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强。对用药的安全性产生了强烈的威胁，因此全面推测可能的基因毒性杂质结构并且测定基因毒性杂质的含量对于最终产品的质量控制是非常重要的。
[0005]根据已有文献中报道的伊伐布雷定的制备方法，在其盐酸酸化过程中，苯并环丁烷容易开环会生成杂质，其结构式如式I所示：
[0006][0007]新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。
[0008]随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定伊伐布雷定开环杂质的制备方法，提供合格的对照品，能够对伊伐布雷定的质量控制起到积极的作用。目前对于该杂质，还未发现有文献公开报道此种杂质的具体制备方法。
[0009]因此，为该伊伐布雷定开环杂质探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种伊伐布雷定基因毒性杂质化合物的制备方法，该杂质化合物可作为伊伐布雷定品检测标准中的杂质对照品，用于伊伐布雷定生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
[0011]本专利技术的具体技术方案如下：
[0012][0013]本专利技术提供一种伊伐布雷定开环杂质化合物I的制备方法，包括如下步骤：步骤1化合物II与化合物III在催化剂的作用下反应得化合物IV；步骤2化合物IV经还原得化合物V；步骤3化合物V与氯化亚砜反应得化合物VI，化合物VI与化合物VII亲核取代得伊伐布雷定开环杂质化合物I。
[0014]优选地，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
[0015]步骤1化合物IV的制备
[0016]将化合物II及干燥的有机溶剂A加入反应瓶中，低温加入催化剂，加入完毕后控温搅拌反应，检测反应完全后加入化合物III，室温反应得中间体化合物IV。
[0017]优选地，所述的催化剂选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、丙基锂、苯基锂，中的一种或其组合，其中特别优选正丁基锂。
[0018]优选地，所述的化合物II、化合物III、催化剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0:2.0～3.0，其中特别优选1:1.2:2.5。
[0019]优选地，所述有机溶剂A选自无水的四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选无水的四氢呋喃。
[0020]优选地，所述的加入催化剂温度为-80℃～-40℃，其中特别优选-50℃。
[0021]优选地，所述加入催化剂后的反应温度为-30℃～0℃。
[0022]在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：将反应液缓慢加入冰浴水中调节pH＝2后经萃取剂萃取，有机相经水、饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经重结晶得化合物IV；所述萃取所用的萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合；所述的重结晶选自等体积的乙酸乙酯/正己烷、三氯甲烷/正己烷、乙酸乙酯/环己烷体系中的一种或其组合。
[0023]步骤2化合物V的制备
[0024]将化合物IV加入有机溶剂B中，控温加入还原剂体系，室温反应得化合物V。
[0025]优选地，所述的还原剂体系选自NaBH4/H2SO4、LiAlH4、KBH4/BF3、KBH4/I2、KBH4/CF3COOH中的一种，其中特别优选NaBH4/H2SO4。
[0026]优选地，所述的化合物IV、还原剂体系的投料摩尔比为1:2.0～5.0，其中特别优选1:3.5；其中还原剂量以NaBH4、KBH4、LiAlH4计，还原体系中NaBH4、KBH4与H2SO4、BF3、I2、CF3COOH摩尔比为1:2。
[0027]优选地，所述的有机溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷中的一种，其中特别优选二氯甲烷。
[0028]优选地，所述加入还原剂温度为-5℃～5℃，其中特别优选0℃。
[0029]在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应结束后加入萃取剂及纯化水，搅拌，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸干得化合物V；所述的的萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合。
[0030]步骤3化合物I的制备
[0031]将化合物V加入氯化亚砜中控温搅拌反应，检测反应完成后蒸除氯化亚砜，加入有机溶剂C及化合物VII，加入碱控温搅拌至反应结束得伊伐布雷定杂质化合物I。
[0032]优选地，所述的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶中的一种，其中特别优选碳酸钾。
[0033]优选地，所述的化合物V、化合物VII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.8:2.0～4.0，其中特别优选1:1.2:3.0。
[0034]优选地，所述的有机溶剂C选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
[0035]优选地，所述的加入氯化亚砜后反应温度为35℃～55℃；加入碱后反应温度为45℃～55℃。
[0036]在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，反应液降至室温，加入纯化水及萃取溶剂，搅拌，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除有机溶剂后干燥得伊伐布雷定开环杂质化合物I。
[0037]所述的式I化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
[0038]所述的式I化合物，及其盐或溶剂化物可在检测伊伐布雷定中间体、原料药和/或制剂中的应用。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伊伐布雷定基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：(1)将化合物II及干燥的有机溶剂A加入反应瓶中，低温加入催化剂，加入完毕后控温搅拌反应，检测反应完全后加入化合物III，室温反应得中间体化合物IV；(2)将化合物IV加入有机溶剂B中，控温加入还原体系，室温反应得化合物V；(3)将化合物V加入氯化亚砜中控温搅拌反应得化合物VI，检测反应完成后蒸除氯化亚砜，加入有机溶剂C及化合物VII，加入碱控温搅拌至反应结束得伊伐布雷定杂质化合物I，反应路线如下所示：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、丙基锂、苯基锂中的一种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的化合物II、化合物III、催化剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0:2.0～3.0。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的干燥的有机溶剂A选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或其组合；所述的加入催化剂温度为-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，时江华，霍领雁，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：