青蒿素化合物、5-氨基酮戊酸或甲基-5-氨基酮戊酸和化疗剂的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其包含青蒿素化合物、和5

Drug combinations of artemisinin compounds, 5-aminolevulinic acid or methyl-5-aminolevulinic acid and chemotherapeutic agents

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】青蒿素化合物、5
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氨基酮戊酸或甲基
‑5‑
氨基酮戊酸和化疗剂的药物组合
专利

[0001]本专利技术涉及药物组合物，包含青蒿素化合物或其药学上可接受的盐、共晶或溶剂化物，和5
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氨基酮戊酸或甲基
‑5‑
氨基酮戊酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种化疗剂，优选一种抗胶质母细胞瘤药。该药物组合物用于预防和/或治疗造血癌，脑癌，胰腺癌，肝癌，乳腺癌和肺癌比如非小细胞肺癌。优选地，本申请提供药物组合物，包含青蒿素或二氢青蒿素或青蒿琥酯和5
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氨基酮戊酸或甲基
‑5‑
氨基酮戊酸和至少一种化疗剂，优选一种抗胶质母细胞瘤药，用于预防和/或治疗脑癌，尤其是胶质母细胞瘤。
[0002]更优选，本专利技术涉及药物组合物，包含青蒿素(1a)、青蒿琥酯(1e)或二氢青蒿素(1b)和5
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氨基酮戊酸(2)和至少一种化疗剂，优选一种抗胶质母细胞瘤药，用于预防和/或治疗脑癌，尤其是胶质母细胞瘤。
[0003][0004]专利技术背景
[0005]青蒿素是能够从植物黄花蒿(Artemisia annua)或青蒿(sweet wormwood)分离的天然医学化合物。该物质已在传统中国医药中用来发热、感冒和其它病恙数千年。在1970年代，青蒿素首先由中国科学家屠呦呦描述为抗疟药物。与其衍生物一起，青蒿素是全世界最通常使用的抗疟药之一。其杀灭导致疟疾的全部生命阶段的单细胞寄生物镰状疟原虫{Aweeka,F.T.&German,P.I.Clinical Pharmacology of Artemisinin
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Based Combination Therapies.Clinical Pharmacokinetics47,91
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102(2008)}。最近，已注意到青蒿素的有效抗癌特性。青蒿素的多种不同功能及其应用指向该化合物在真核细胞中的广泛作用机理。
[0006]青蒿素在生物化学上是天然内过氧化物。对其抗疟效果来说，其内过氧化物特性是严格需要的。一旦内过氧化物桥裂解，青蒿素被活化并且导致产生反应性氧类(ROS)和自由基，其随后烷基化细胞中的易感蛋白质和大分子。该烷基化反应改变蛋白质的结构和功能，损害DNA和诱导细胞应激，最终引起细胞死亡。青蒿素与宽范围的细胞蛋白质以非特异性方式结合并且平行地改变多种途径，包括糖酵解、蛋白质生物合成、线粒体过程和抗氧化
应答{Zhang,C.
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J.et al.Haem
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activated promiscuous targeting of artemisinin in Plasmodium falciparum.Nature Communications 6,1
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11(2015)}{Ismail,H.M.et al.Artemisinin activity
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based probes identify multiple molecular targets within the asexual stage of the malaria parasites Plasmodium falciparum3D7.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113,2080
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2085(2016)}。虽然青蒿素的明确调节剂或活化剂仍有争论，游离或配合的铁(比如在血红蛋白中的亚铁原卟啉中)被认为是最强的候选物。青蒿素的杂乱结合特性，与高数量的报告功能一起，迄今阻碍其明确细胞靶标的鉴定{Tilley,L.,Straimer,J.,N.F.,Ralph,S.A.&Fidock,D.A.Artemisinin Action and Resistance in Plasmodium falciparum.Trends in Parasitology 32,682
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696(2016)}。由于增加数量的青蒿素抗性疟疾病例正在出现，必须界定该化合物作用机理，以便扩展其作为医学药物的应用性。
[0007]5‑
氨基酮戊酸(5
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ALA)是血红素生物合成中的中间体以及用来标记手术肿瘤的肿瘤标记物。它是非蛋白质氨基酸。
[0008]报告了青蒿素对结直肠癌(CRC)细胞的特异性细胞毒性。Jigang Wang等人显示，在异种移植结直肠癌(CRC)模型中青蒿素/氨基酮戊酸联合疗法被证明比青蒿素单一疗法更有效(ACS Cent.Sci.2017,3,pp.743
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750.)
[0009]胶质母细胞瘤，也称为多形性胶质母细胞瘤(GBM)，是发源于脑内的最具攻击性的癌症。胶质母细胞瘤代表15％的脑肿瘤。它们能够起始自正常脑细胞或发展自现有的低等级星形细胞瘤。一般来说，治疗牵涉手术，此后使用化学疗法和辐射疗法。它是最常见的发源于脑内的癌症以及在脑膜瘤之后第二常见的脑肿瘤。每年每100000人中约3人患该疾病。它最通常在64岁开始并且与女性相比在男性中更常见。
[0010]尽管进行最彻底的治疗，胶质母细胞瘤仍通常复发。在诊断后的典型生存时间是12至15个月，小于3至7％的人存活超过五年。在不治疗的情况下，生存期一般是三个月。仍高度需要对胶质母细胞瘤的有效治疗。
[0011]因此，本专利技术的目的是提供药物组合物，用于预防和/或治疗癌症和特别是胶质母细胞瘤。
[0012]本专利技术的目的通过独立权利要求的教导解决。本专利技术的进一步有利特征、方面和细节从本申请的从属权利要求、说明书、附图和实施例可见。
[0013]令人惊讶地，本专利技术发现包含青蒿素化合物和5
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氨基酮戊酸或甲基
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氨基酮戊酸和至少一种化疗剂、优选一种抗胶质母细胞瘤药的药物组合物可用于预防和/或治疗选自造血癌、脑癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌和肺癌比如非小细胞肺癌和特别是胶质母细胞瘤的癌症。
[0014]所述药物组合物可以还包含药学上可接受的载体，赋形剂和/或稀释剂。任选地，所述药物组合物与放射疗法、免疫疗法、电磁场疗法和/或高热疗法组合使用。
专利技术概要
[0015]本专利技术提供药物组合物，包含
[0016]a)青蒿素化合物(1)
[0017]或其药学上可接受的盐、共晶或溶剂化物；
[0018]b)5
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氨基酮戊酸(2)，甲基
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氨基酮戊酸(2b)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和
[0019]c)至少一种化疗剂，优选一种抗胶质母细胞瘤药。
[0020]青蒿素化合物(1)选自
[0021][0022][0023]或该青蒿素化合物(1)的药学上可接受的盐、共晶或溶剂化物。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，包含a)青蒿素化合物(1)或其药学上可接受的盐、共晶或溶剂化物；b)5
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氨基酮戊酸(2)，甲基
‑5‑
氨基酮戊酸(2b)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和c)至少一种化疗剂，优选至少一种抗胶质母细胞瘤药。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述青蒿素化合物(1)选自或其药学上可接受的盐、共晶或溶剂化物。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述抗胶质母细胞瘤药选自包含下述或由下述组成的组：替莫唑胺，地塞米松，洛莫司汀，甲氨蝶呤，依维莫司，卡莫司汀，环磷酰胺，顺铂，卡铂，5
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氟尿嘧啶，雷公藤甲素，后莫哈林通碱，放线菌素D，多柔比星，表柔比星，伊达比星，利巴韦林，托泊替康，氟苯达唑，伊曲康唑，硫酸长春地辛，西立伐他汀，长春新碱，异长春花碱，尼索地平，脱氧腺苷，氯
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脱氧腺苷，5
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壬氧基色胺，2(1H)
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嘧啶酮，匹伐他汀，舍曲林，伊立替康，氯法齐明和多西他赛。4.根据权利要求1
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3中任一项的药物组合物，其中所述青蒿素化合物(1)和所述5
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氨基酮戊酸(2)或所述甲基
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氨基酮戊酸(2b)的摩尔比范围是1:5至1:5000。
5.根据权利要求1
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4中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，赋形剂和/或稀释剂。6.根据权利要求1
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5中任一项的药物组合物，其中所述至少一种抗胶质母细胞瘤药选自替莫唑胺、洛莫司汀、顺铂和5
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氟尿嘧啶。7.根据权利要求1
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6中任一项的药物组合物，包含：a)青蒿素化合物(1)，其选...

【专利技术属性】
技术研发人员：U，
申请(专利权)人：JLP健康有限公司，
类型：发明
国别省市：