诱导或增强法尼醇X受体(FXR)介导的转录反应的方法技术

本公开提供了在需要其的受试者中通过将治疗有效量的包含至少一种从牛樟芝(樟芝)中获得的选择性法尼醇X受体(FXR)激动剂的提取物施用至受试者治疗疾病或紊乱的方法。所述疾病或紊乱包括肝疾病、肥胖症、糖尿病、腹泻、腹痛、高血压、皮肤瘙痒、肝癌、肝炎、胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎、原发性硬化性胆管炎、炎症和纤维化。症和纤维化。

Methods of inducing or enhancing farnesol X receptor (FXR) - mediated transcription

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诱导或增强法尼醇X受体(FXR)介导的转录反应的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月20提交的题为"METHODS OF INDUCING OR ENHANCING FARNESOID X RECEPTOR(FXR)
‑
MEDIATED TRANSCRIPTIONAL RESPONSE(诱导或增强法尼醇X受体(FXR)介导的转录反应的方法)"的美国临时专利申请序列号62/937,964的优先权权益，该申请的公开内容通过引用以其全部并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]法尼醇X受体(FXR)属于核受体家族。FXR被归类为核胆汁酸受体，因为其内源性配体是胆汁酸，例如，举例而言鹅脱氧胆酸(CDCA)和胆酸。FXR在肝、肠、肾和肾上腺中高度表达。以其失活形式，FXR与类视黄醇X受体(RXR)形成异源二聚体，与DNA(具有共有序列AGGTCANTGACCT(SEQ ID NO:1)结合，并与协阻抑物复合。当FXR与其配体结合时，辅激活物取代了协阻抑物并且促进FXR
‑
RXR二聚体的活性，从而直接或间接地打开与胆汁酸合成和运输、脂质代谢和葡萄糖稳态相关的基因。
[0005]FXR的激动剂被认为具有治疗肝疾病、肥胖症和糖尿病的治疗价值。因此，本领域需要开发可以作为FXR激动剂的分子。本专利技术满足了这一需要。
专利技术概要
[0006]本文提供了用式(I)、式(I
‑
A)、式(II)、式(II
‑/>A)的化合物或其混合物治疗疾病和紊乱的方法。所述化合物可用于治疗或改善各种疾病和紊乱，包括肝疾病、肥胖症、糖尿病、腹泻、腹痛、高血压、皮肤瘙痒、肝癌、肝炎、胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎、原发性硬化性胆管炎、炎症和纤维化。
[0007]附图简述
[0008]当结合附图阅读时本专利技术的具体实施方式的下列详细描述将被更好地理解。为了说明本专利技术，在图中显示了示例性实施方式。然而，应该理解的是本专利技术并不限于图中所示的实施方式的精确排列和手段。
[0009]图1A
‑
1D显示化合物(I)和(II)对FXR介导的没有CDCA(图1A)和有CDCA(图1B)的转录反应或LXR介导的没有GW3965(图1C)和有GW3965(图1D)的转录反应的影响。
[0010]图2A
‑
2D显示CDCA、化合物(I)和化合物(II)对HepG2细胞的FXR下游靶基因表达的影响，所述靶基因是CYP7A1(图2A)、PPARa(图2B)、BACS(图2C)和KLF11(图2D)。
[0011]图3显示了从提纯樟芝果实体的提取物中获得的三萜类化合物的结构。
[0012]图4是显示从提纯樟芝果实的提取物中获得的三萜类化合物的分子式(MF)、分子量(MW)和命名的表格。
[0013]专利技术详述
[0014]野生的牛樟芝(或樟芝)是一种独特的仅生长在中国台湾的牛樟上的蘑菇。三萜类化合物(I)至(XII)是从樟芝的果实体中分离的。使用HepG2 FXR
‑
荧光素酶报道基因细胞，检测该三萜类化合物对FXR活性诱导的潜能。在十二个三萜类化合物中，化合物(I)和(II)被发现诱导/增强FXR活性。
[0015][0016]定义
[0017]如本文中使用的，以下每一个术语具有在本节中与其相关联的含义。
[0018]除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与在本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，在本文和在动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学的实验室流程中使用的命名是众所周知的并且在本领域普遍使用的那些。应该理解的是只要本教导仍然可操作，步骤的次序或执行某些动作的次序是不重要的。此外，两个或更多的步骤或动作可以同时进行或不同时进行。
[0019]如本文中使用的，冠词“一个”和“一种”指的是该冠词的一个或多个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“一个要素”意味着一个要素或多于一个要素。
[0020]如本文中使用的，术语“大约”被本领域的普通技术人员理解和在一定程度上在使用它的上下文中变化。如本文中使用的，当涉及测量值例如数量、时间(temporal duration)等等时，术语“大约”意味着包含从指定值变化
±
20％或
±
10％，更优选地
±
5％，更加优选地
±
1％，仍然更优选地
±
0.1％，因为这样的变化适合于执行本公开的方法。
[0021]如本文中使用的术语“烷基”指的是具有从1至40个碳原子、1至20个碳原子、1至12个碳原子或者在一些实施方式中从1至8个碳原子的直链和支链烷基基团和环烷基基团。直链烷基基团的实例包括含有1至8个碳原子的烷基基团，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团。支链烷基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2
‑
二甲基丙基基团。如本文中使用的，术语“烷基”包含正烷基、异烷基和反异烷基基团以及烷基的其他支链形式。
[0022]代表性取代烷基基团可以被在本文中列出的任何基团例如氨基、羟基、含、氰基、
羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团取代一次或多次。
[0023]如本文中使用的术语“芳基”是指在环上不包含杂原子的环芳香烃基团。因此芳基基团包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯、吲达基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、基、二亚苯基、蒽基和萘基基团。在一些实施方式中，芳基基团在基团的环部分包含大约6至大约14个碳。如在本文中定义的，芳基基团可以是非取代的或取代的。代表性取代芳基基团可以被单取代或不止一次取代，诸如但不限于苯基基团在苯环的2
‑
、3
‑
、4
‑
、5
‑
或6
‑
位置的任一个或多个处被取代，或萘基基团在其2
‑
至8
‑
位置的任一个或多个处被取代。
[0024]如本文中使用的，术语“癌症”被定义为以异常细胞的快速和不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以在局部扩散或通过血流和淋巴系统扩散至身体的其他部分。各种癌症的实例包括但不限于骨癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等等。
[0025]如本文中使用的，术语“组合物”或“药物组合物”指的是在本专利技术中有用的至少一种化合物和药学上可接受载体的混合物，该药物组合物促进将化合物施用至患者或受试者。在本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼部、鼻、肺和局部施用。
[0026]如本文中使用的“疾病”是动物的一种健康状况，其中动物不能维持体内稳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在需要其的受试者中治疗至少一种疾病或紊乱的方法，所述方法包括：将治疗有效量的包含从牛樟芝(樟芝)中获得的至少一种选择性法尼醇X受体(FXR)激动剂的提取物施用至所述受试者，和在所述受试者中增强或诱导FXR介导的转录反应。2.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种FXR激动剂是三萜类化合物。3.权利要求2所述的方法，其中所述三萜类化合物是：或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体或前体药物。4.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种疾病或紊乱与选自肠、肝、肾脏和肾上腺中的一种有关。5.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种疾病或紊乱选自肝疾病、肥胖症、糖尿病、腹泻、腹痛、高血压、皮肤瘙痒、肝癌、肝炎、胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎、原发性硬化性胆管炎、炎症和纤维化。6.权利要求1所述的方法，其中在缺少鹅脱氧胆酸(CDCA)时所述施用诱导大约60％至大约85％的FXR活性。7.权利要求1所述的方法，其中在存在CDCA时所述施用刺激FXR活性大约15％至大约30％。8.权利要求1所述的方法，其中在所述受试者中所述施用对任何其他激素受体信号通路没有影响或有微不足道的影响。9.权利要求1所述的方法，其中所述施用对肝X受体(LXR)介导的转录反应没有影响或有微不足道的影响。10.权利要求1所述的方法，其中所述三萜类化合物的浓度为大约10μM至85μM。11.权利要求1所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。12.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑永齐，林嵘，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：