葫芦素B及其衍生物在制备抗肿瘤耐药的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种葫芦素B及其衍生物在制备抗肿瘤耐药的药物中的应用。本发明专利技术发现，葫芦素B抑制卵巢癌顺铂耐药细胞株增殖，对C13*和A2780DDP细胞的IC50值分别是：64.28

【技术实现步骤摘要】
葫芦素B及其衍生物在制备抗肿瘤耐药的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及葫芦素B及其衍生物在制备抗肿瘤耐药的药物中的应用。

技术介绍

[0002]卵巢癌的生物学习性与其他妇科恶性肿瘤不同，早期临床症状不明显，大多数患者就诊时已出现大量腹水、盆腔肿物，临床分期往往在III
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IV期，无法得到满意的治疗效果。由于卵巢癌发病隐匿，往往局限于腹腔，超过2/3的患者在诊断时已属晚期。手术联合化疗提高了晚期卵巢癌患者的近期疗效，但仍有70%
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80%的复发率。根据《2021 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》，对于II
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IV期卵巢癌患者，采用卡铂、顺铂或紫杉醇联用的化疗或新辅助化疗方案为主。
[0003]目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂）。顺铂作为第一代铂类抗肿瘤药物，缺乏对肿瘤组织的选择性，副作用严重。第二代铂类药物中的卡铂，虽然化学稳定性好，水溶性是顺铂的17倍，但是与顺铂具有相同的载体基团，对顺铂产生耐药性的患者，再用卡铂时效果也不佳。另一个第二代铂类药物奈达铂，肾毒性较顺铂和卡铂低。第三代铂类药物中的奥沙利铂，虽然避开了顺铂的某些耐药机制（如错配修复缺陷和旁路复制机制），但并未完全解决铂类耐药的问题。第三代铂类药物中的洛铂，其作用机制除影响 DNA 的合成、复制以外，还可以影响原肿瘤基因 c
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myc的表达，亦没有改善铂类耐药的问题。因此寻找克服对铂类耐药肿瘤的小分子化合物，显得尤为重要。
[0004]卵巢癌对顺铂耐药性的发生与Ⅰ类磷脂酰肌醇
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激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)通路的异常激活及其相关基因突变有关，且在乳腺癌各个亚型中该通路的变化不同。由磷脂酰肌醇 3
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激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt，也称为 PKB）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成的 PI3K
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Akt
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mTOR 通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。该通路过度表达和活化是肿瘤发生的经典通路。由于磷脂酰肌醇
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激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路由于在细胞生长、增殖、迁移和凋亡解除中的作用，一直是乳腺癌研究热点。也有研究发现，PI3K抑制剂在体内诱导的抗肿瘤作用并不一定是癌细胞内在机制的结果，因为这些药物也被证明会影响肿瘤微环境，在胚胎发育和肿瘤发生过程中，血管生成都高度依赖于PI3K信号传导。特异性针对 P110
ɑ
的抑制剂已被证明会损害功能血管生成，这也可能导致肿瘤收缩。总体来说，目前经该通路靶向抑制剂治疗已成为研究热点。
[0005]研究发现，PI3K依赖性信号通路在肿瘤发生和发展中起关键作用 。PI3K根据其编码基因，结构特点和底物特异性可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。其中Ⅰ型又可分为ⅠA型（PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ）和ⅠB型（PI3Kγ）。ⅠA型PI3K是异源二聚体酶，包含一个催化亚基p110和一个调节亚基p85。目前研究的激酶抑制剂主要是与催化亚基p110的ATP结合位点作用，通过与
ATP竞争性结合其结合位点阻断信号传导。P110催化亚基可具体分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ四种亚型。其中用于肿瘤治疗的主要是PI3Kα抑制剂和PI3Kδ。一般来说，激酶的ATP结构域都类似，因此对于PI3K的四种蛋白结构，药物的抑制活性都类似，很难区分。
[0006]虽然PIK3CA是癌症中最常见的致癌基因之一，而且一些研究已经证明了它作为PI3K抑制的生物标志物的有效性，但对认为这一途径是一个合适和令人满意癌症治疗的靶点仍然存在怀疑。这可能有很多原因。首先，PIK3CA突变并不一定会转化为预后不良或侵袭性表型，如肺癌中的其他癌基因，如EGFR。其次，PI3K途径与正常细胞稳态的相关性可以限制PI3K抑制剂的治疗。靶向PI3K的可占性少，治疗窗狭也是主要障碍，因为正常细胞也需要PI3k信号以存活，因此，在充分抑制肿瘤细胞中的靶标之前，严重的不利影响常用于靶向。即使在对这种信号级联的增殖和生存而高度相关的肿瘤中，一定剂量的抑制剂毒性也会导致短时间和不完整的靶点参与。第三，对该途径的抑制剂通常会导致分子反馈环的快速和组织依赖性的激活，从而限制了这些药物的长期有效性。然而，这也可以是一个机会来设计基于基本原理的组合策略和新的药物发现方法，以提高PI3K抑制剂的有效性和安全性。
[0007]自 2004 年首次发现实体恶性肿瘤中 PI3K 途径发生突变以来，有400种 PI3K 靶向抑制剂进入临床试验，然而它们并没有像其他靶向药物一样，产生令人振奋的治疗效果。仅有三种 PI3K 抑制剂（阿培利司、艾代拉利司、库潘尼西）和两种 mTOR 抑制剂（依维莫司、西罗莫司）被 FDA 批准进入临床。广泛应用的PI3K抑制剂如copanlisib属于pan
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PI3K抑制剂，会与四种亚型同时作用，所以需要的药用剂量较高，这样会导致患者不耐受，而且还会容易脱靶。这些缺点的存在使得开发高选择性的PI3K抑制剂迫在眉睫。为什么大多PI3K 靶向抑制剂无法进入临床呢，目前普通认为，PI3K/AKT/mTOR 信号在体内广泛性表达，导致大多化合物治疗窗狭窄，细胞毒性大，阻碍其临床应用。同时，肿瘤本身可以重新激活药物靶点或者药物靶点发生突变，诱导交叉信号通路，导致药物耐药。因此，亟需采用新的策略抑制肿瘤耐药的发生。
[0008]葫芦素（cucurbitacin）是一类从葫芦科植物中分离提取的四环三萜类化合物，其母核结构为四环三萜，具有高度氧化性。据报道，葫芦科家族（包括葫芦科、苦瓜属、黄瓜属等）中至少有 100 种葫芦素存在。已知的葫芦素及其衍生物主要有40种，按化学结构分为葫芦素 A、B、C、D、E、I、H、Q、R 和二氢葫芦素 B 等 12类。其中，葫芦素B是葫芦素家族中含量最丰富的成员之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、保肝、免疫调节等药理作用。且相关研究发现，葫芦素B对多种恶性肿瘤具有显著的抗肿瘤作用，其作用机制涉及多个肿瘤表型和信号通路；另外，葫芦素B还可改善肿瘤治疗的耐药现象，与多种抗肿瘤药物联合应用可发挥协同增效的作用。葫芦素B对多种恶性肿瘤具有广谱的抗肿瘤作用，其作用机制主要是通过调控 JAK/STAT3、MARK、PI3K/Akt、Notch、Wnt、CIP2A/PP2A、integrinHER2、Hippo
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YAP、VEGF/FAK/MMP
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9 等信号通路，发挥抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、抑制细胞迁移和侵袭、抗血管生成、破坏细胞骨架、改本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.葫芦素B或其衍生物、或其立体异构体、差向异构体、构型异构体或其药学上可以接受的盐、或它们的水合物，在制备抗卵巢癌顺铂耐药的药物中的应用，所述的应用是在抑制卵巢癌顺铂耐药细胞株增殖、侵袭和迁移或PI3K/Akt信号通路的药物中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏承来，尹双红，麦志楷，
申请(专利权)人：佛山市妇幼保健院，
类型：发明
国别省市：