PDIA4抑制剂及其用于抑制β细胞病变及治疗糖尿病的用途制造技术

本发明专利技术揭示蛋白质二硫键异构酶A4(PDIA4)抑制剂及其用于抑制胰脏β细胞病变及治疗糖尿病的用途。鉴别出抑制PDIA4的IC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PDIA4抑制剂及其用于抑制
β
细胞病变及治疗糖尿病的用途


[0001]本专利技术大体上涉及PDIA4抑制剂。

技术介绍

[0002]2型糖尿病(T2D)的特征在于周边胰岛素抗性、胰岛素分泌不足及β细胞渐进性损失。β细胞功能及质量衰减为T2D的中心标志。积累的数据表明，在早期阶段保持功能β细胞质量可延迟且逆转T2D。因此，鉴别出对β细胞功能异常及死亡起关键作用的因素可更好地了解β细胞病变及T2D发展且获得新的T2D治疗策略。
[0003]蛋白质二硫键异构酶(PDI)家族(21个成员)对细胞功能具有多种作用且据报导牵涉到感染、生育、凝血、免疫、肿瘤转移或细胞存活率/生长。蛋白质二硫键异构酶(PDI)家族对健康及疾病的作用未得到充分研究。蛋白质二硫键异构酶A3(PDIA3)及蛋白质二硫键异构酶A4(PDIA4)为此家族的两个成员。由于缺乏Pdia3、但不缺乏PDIA4的小鼠显示在胚胎阶段死亡，因此其功能可能并非冗余的。迄今为止，尚未开发出基于PDI的药物。
[0004]高度需要用于在早期糖尿病阶段保持β细胞功能及质量、从而可逆转T2D的方法。

技术实现思路

[0005]在一个方面中，本专利技术涉及一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，
[0006]其中：
[0007]R1为
‑
C(＝O)OR6；
[0008]R2为H、(C1‑
C6)烷基、苯甲基，或
‑
L
‑
R
11
，其中L为一键或(C1‑
C6)亚烷基，且R
11
为苯基、卤基、二氧代异吲哚啉、
‑
NR7R8，或
‑
NR7‑
CO
‑
R8；
[0009]R3为H、(C1‑
C6)烷基，或苯甲基；
[0010]R4为H或(C1‑
C6)烷氧基；
[0011]R5为H、(C1‑
C6)胺、硝基、
‑
NR7R8，或
‑
NR7‑
CO
‑
R8；
[0012]X1及X2各自独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或共价键；
[0013]R6为H、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)芳基、苯甲基、卤基(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2)
n
‑
Si(CH3)3，或羰基(C1‑
C6)炔烃，其中n为1至6；
[0014]R7及R8各自独立地为H、(C1‑
C6)烷氧基、苯基、苯甲酰基、卤基苯甲酰基、苯甲基、羰基(C1‑
C6)炔烃、(C1‑
C6)炔烃、噁唑、噻唑或咪唑；其中(C1‑
C6)烷氧基、苯基、苯甲酰基及苯甲基中的每一者视情况独立地经一或多个选自F、Cl、Br、I、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷基或卤基(C1‑
C6)烷基的取代基取代；或R7及R8连同N原子一起形成苯甲酰亚胺酸。
[0015]在本专利技术的一个实施方式中，R6为H或(C1‑
C6)烷基、苯甲基、卤基(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2)
n
‑
Si(CH3)3，或羰基(C1‑
C6)炔烃。
[0016]在本专利技术的另一个实施方式中，R2为(C1‑
C6)烷基，或
‑
L
‑
R
11
，其中L为(C1‑
C6)亚烷基，且R
11
为二氧代异吲哚啉、
‑
NR7R8或
‑
NR7‑
CO
‑
R8，其中R7及R8各自独立地为H、苯基、苯甲酰基、卤基苯甲酰基、苯甲基、羰基(C1‑
C6)炔烃，或噁唑。
[0017]在另一个实施方式中，L为(C1‑
C6)亚烷基，且R
11
为
‑
NR7‑
CO
‑
R8。
[0018]在另一个实施方式中，L为(C1‑
C6)亚烷基，且R
11
为
‑
NR7‑
CO
‑
R8，其中R7为羰基(C1‑
C6)炔烃，R8为噁唑、噻唑或咪唑。
[0019]在另一个实施方式中，R
11
为1,3
‑
二氧代异吲哚啉。
[0020]在本专利技术的另一个实施方式中，苯基、苯甲酰基及/或苯甲基各自独立地经一或多个选自F、Cl、Br、I或卤基(C1‑
C6)烷基的取代基取代。
[0021]在本专利技术的另一个实施方式中，R5为
‑
NR7R8或
‑
NR7‑
CO
‑
R8，其中R7及R8各自独立地为H或羰基(C1‑
C6)炔烃。
[0022]在本专利技术的另一个实施方式中，R5为硝基。
[0023]在本专利技术的另一个实施方式中，R6为羰基(C1‑
C6)炔烃。
[0024]在本专利技术的另一个实施方式中，R2为
‑
L
‑
R
11
，其中L为(C1‑
C6)亚烷基，且R
11
为
‑
NR7R8，其中R7及R8连同N原子一起形成苯甲酰亚胺酸。
[0025]在本专利技术的另一个实施方式中，R7及R8连同N原子一起形成苯甲酰亚胺酸。
[0026]在本专利技术的另一个实施方式中，R2为
‑
L
‑
R
11
，其中L为(C1‑
C6)亚烷基，R
11
为
‑
NR7R8，或
‑
NR7‑
CO
‑
R8；R7为羰基(C1‑
C6)炔烃且R8为苯甲酰基。
[0027]在本专利技术的另一个实施方式中，R2为(C1‑
C6)烷基；R3为(C1‑
C6)烷基，R4为H；R5为
‑
NR7‑
CO
‑
R8，其中R7为H且R8为(C2)炔烃。
[0028]在本专利技术的另一个实施方式中，R5为
‑
NR7R8或
‑
NR7‑
CO
‑
R8，其中R7及R8各自独立地为H、羰基(C1‑
C6)炔烃，或(C1‑
C6)炔烃。
[0029]在本专利技术的另一个实施方式中，R2为
‑
L
‑
R
11
，其中L为(C1‑
C6)亚烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其中：R1为
‑
C(＝O)OR6；R2为H、(C1‑
C6)烷基、苯甲基，或
‑
L
‑
R
11
，其中L为键或(C1‑
C6)亚烷基，且R
11
为苯基、卤基、二氧代异吲哚啉、
‑
NR7R8，或
‑
NR7‑
CO
‑
R8；R3为H、(C1‑
C6)烷基，或苯甲基；R4为H或(C1‑
C6)烷氧基；R5为H、(C1‑
C6)胺、硝基、
‑
NR7R8，或
‑
NR7‑
CO
‑
R8；X1及X2各自独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或共价键；R6为H、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)芳基、苯甲基、卤基(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2)
n
‑
Si(CH3)3，或羰基(C1‑
C6)炔烃，其中n为1至6；R7及R8各自独立地为H、(C1‑
C6)烷氧基、苯基、苯甲酰基、卤基苯甲酰基、苯甲基、羰基(C1‑
C6)炔烃、(C1‑
C6)炔烃、噁唑、噻唑或咪唑；其中所述(C1‑
C6)烷氧基、苯基、苯甲酰基及/或苯甲基视情况各自独立地经一或多个选自F、Cl、Br、I、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷基或卤基(C1‑
C6)烷基的取代基取代；或R7及R8连同N原子一起形成苯甲酰亚胺酸。2.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R6为H或(C1‑
C6)烷基、苯甲基、卤基(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2)
n
‑
Si(CH3)3，或羰基(C1‑
C6)炔烃。3.如权利要求1或2所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2为(C1‑
C6)烷基，或
‑
L
‑
R
11
，其中L为(C1‑
C6)亚烷基，且R
11
为二氧代异吲哚啉、
‑
NR7R8或
‑
NR7‑
CO
‑
R8，其中R7及R8各自独立地为H、苯基、苯甲酰基、卤基苯甲酰基、苯甲基、羰基(C1‑
C6)炔烃，或噁唑。4.如权利要求3所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述苯基、苯甲酰基及/或苯甲基各自独立地经一或多个选...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨文钦，蔡耿彰，
申请(专利权)人：施明哲，
类型：发明
国别省市：